膜渗透性差

已溶解且完整的分子仍需穿过肠上皮，而许多分子做不到。分子大小、极性和氢键决定化合物是穿过细胞还是从细胞之间通过，多肽等大的极性分子是递送中最难的情况。

分子如何穿过

大多数口服药物通过被动跨细胞扩散穿过，这一途径有利于小的、中等亲脂性的分子。经由紧密连接的细胞旁途径只允许小的亲水分子通过，有效尺寸上限为几百道尔顿。载体介导的摄取有助于氨基酸和部分核苷等营养物质的吸收。违反 Lipinski 五规则的分子，包括大多数多肽、极性糖苷和许多生物制剂，吸收低且变异大。对这些化合物而言，决定上限的是渗透性而不是溶解度。

肠道内壁示意图：小分子穿过细胞和细胞之间，一条大分子链被阻挡 — 分子大小、极性和氢键决定一个分子能否穿过肠道内壁。大的极性多肽是最难的情况。

渗透促进剂

SNAC、癸酸钠和中链脂肪酸配方等肠道渗透促进剂会暂时扰动细胞膜或松开紧密连接。它们是已获批的口服司美格鲁肽和口服奥曲肽的基础。其作用是局部的、短暂的且呈剂量依赖性，生物利用度仍然低且变异大，与食物或饮水量同服也有影响。促进剂长期使用的安全性是监管关注的重点。因此，配方人员力求使促进剂的暴露保持局部、短暂且特征明确。

测定渗透性

Caco-2 单层细胞、PAMPA 和 Ussing 小室组织可给出表观渗透性数值，对于被动吸收的药物，这些数值与人体吸收相关。BCS 高渗透性的定义是剂量的 85% 或以上被吸收。对于多肽，体外数据会高估成功率，因此在提出任何声明之前都需要动物药代动力学数据。Caco-2 细胞中的外排转运体和代谢也会使结果失真，因此每个渗透性数值都应同时报告双向转运和回收率。

关键事实

当化合物的氢键供体超过 5 个、氢键受体超过 10 个、分子量超过 500 或 logP 超过 5 时，更可能出现吸收或渗透不良（Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3）
对于被动转运的药物，Caco-2 渗透性与人体吸收分数相关（Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun）
渗透促进剂是临床口服多肽产品的基础，但只能带来有限且变异的生物利用度（Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev）
口服司美格鲁肽的生物利用度约为 0.4 至 1%（FDA label, Rybelsus 2019）

我们的递送技术如何应用

包封对渗透性的帮助是间接的。黏膜黏附外层使颗粒贴附在上皮上，内层则可在同一部位同时释放促进剂和活性成分，提高两者的局部浓度。SNAC 所依赖的正是这种共定位原理。各层并不能使大的极性分子变得亲脂，因此我们预期的是渐进式的改善，并在提出任何声明之前先在 Caco-2 和动物模型中进行测试。

将受渗透性限制的活性成分送来进行 Caco-2 可行性筛查。