Faible solubilité dans l'eau

Si un actif ne se dissout pas dans le liquide intestinal, il ne peut pas être absorbé, quelle que soit sa perméabilité. La faible solubilité est l'obstacle à la vectorisation le plus courant, aussi bien dans les portefeuilles de médicaments en développement que dans les compléments, et c'est la principale raison pour laquelle la curcumine, la CoQ10 et l'astaxanthine présentent des taux sanguins faibles et variables.

Comment la solubilité limite l'absorption

L'absorption exige qu'un composé soit en solution au niveau de la paroi intestinale. Les actifs lipophiles dont le logP dépasse environ 3 et dont la solubilité aqueuse est inférieure à 0,1 mg/mL se dissolvent lentement et incomplètement, si bien qu'une grande partie de la dose traverse l'intestin sans être absorbée. Dans le système de classification biopharmaceutique, ce sont des composés de classe II (faible solubilité, haute perméabilité) ou de classe IV (faible solubilité, faible perméabilité). L'exposition devient aussi très dépendante de l'alimentation, car les graisses alimentaires et la bile aident à les solubiliser.

Approches établies

Les formulateurs utilisent la réduction de la taille des particules et les nanocristaux, les dispersions solides amorphes, les complexes de cyclodextrines, les formes salines et les systèmes lipidiques tels que les systèmes autoémulsionnants d'administration de médicaments. Chacun comporte des compromis : les formes amorphes peuvent recristalliser, les cyclodextrines ajoutent du volume et les systèmes lipidiques peuvent être instables en gélules. Pour la curcumine, la prise conjointe de pipérine a augmenté l'exposition dans une petite étude chez l'humain en inhibant le métabolisme plutôt qu'en améliorant la solubilité. Le choix entre ces approches dépend de la dose, de la stabilité et de l'intervention éventuelle du métabolisme de premier passage.

Composés couramment concernés

Dans notre bibliothèque, la faible solubilité est le principal obstacle pour la curcumine, la CoQ10, l'astaxanthine, le resvératrol et le ptérostilbène, la quercétine et la fisétine, ainsi que pour de nombreuses porphyrines. Plusieurs de ces composés sont à la fois peu solubles et largement métabolisés après absorption ; améliorer la seule dissolution peut donc ne pas augmenter les taux plasmatiques du composé parent. Un criblage utile mesure donc la dissolution et le métabolisme ensemble avant de choisir un format. Les formats de vectorisation doivent donc être choisis composé par composé, et non par catégorie.

Points clés

• Environ 40 % des médicaments commercialisés et jusqu'à 90 % des candidats en développement sont peu solubles dans l'eau (Kalepu et Nekkanti 2015, Acta Pharm Sin B)
• Le système de classification biopharmaceutique définit quatre classes selon la solubilité et la perméabilité (Amidon et al. 1995, Pharm Res)
• La curcumine présente une faible absorption, un métabolisme rapide et une élimination rapide chez l'humain (Anand et al. 2007, Mol Pharm)
• La pipérine a augmenté la biodisponibilité de la curcumine d'environ 2000 % dans une petite étude chez l'humain (Shoba et al. 1998, Planta Med)

Envoyez-nous un actif peu soluble pour un criblage de dispersion et de stabilité.

Lectures associées

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• faible perméabilité membranaire
• métabolisme de premier passage
• profil du composé curcumine
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