Sommeil et rythme circadien : le moment est la formulation
Les produits pour le sommeil échouent davantage sur le moment d'action que sur la dose. La mélatonine, l'actif principal, a une demi-vie inférieure à une heure et une biodisponibilité orale proche de 15 % : un comprimé simple atteint donc son pic et est éliminé bien avant le matin. La libération contrôlée est la réponse approuvée en Europe, où la mélatonine à libération prolongée est un médicament sur ordonnance, et c'est l'objectif de conception des travaux de Vegalab dans ce domaine.
Biologie circadienne
Le noyau suprachiasmatique règle une horloge d'environ 24 heures que la lumière remet à l'heure chaque matin. Dans l'obscurité, la glande pinéale libère de la mélatonine, qui signale la nuit à l'organisme par les récepteurs MT1 et MT2. La pression de sommeil s'accumule séparément par l'adénosine. La production de mélatonine diminue avec l'âge chez de nombreuses personnes. Les hypnotiques approuvés agissent sur d'autres cibles : les modulateurs GABA-A, les antagonistes des récepteurs de l'orexine et l'agoniste de la mélatonine ramelteon. Les ingrédients de compléments comme le magnésium, la glycine et la L-théanine disposent de données humaines limitées.
Une molécule, plusieurs catégories juridiques
La mélatonine est un complément alimentaire aux États-Unis et un produit de santé naturel au Canada. Dans l'UE, la mélatonine à libération prolongée 2 mg (Circadin) est un médicament sur ordonnance pour l'insomnie primaire chez les patients âgés de 55 ans et plus, et les règles nationales sur les doses dans les compléments alimentaires varient. Au Royaume-Uni, elle est uniquement sur ordonnance. Une formulation conçue pour un marché peut être un médicament sur le suivant. Le DSIP, un peptide de recherche, n'a aucun usage approuvé nulle part.
Le problème de la délivrance
La mélatonine orale a une biodisponibilité moyenne d'environ 15 %, avec une grande variabilité, en raison du métabolisme hépatique de premier passage. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 45 minutes. Les produits à libération immédiate produisent donc un pic court et élevé. La qualité des produits est un problème distinct : une analyse a constaté une teneur en mélatonine allant de 83 % en dessous à 478 % au-dessus de la quantité indiquée sur l'étiquette. La stabilité, l'uniformité de teneur et le profil de libération sont toutes des variables contrôlées par la formulation. Une formulation qui maîtrise les trois est plus reproductible qu'une formulation qui ne fait qu'augmenter la dose.
Points clés
- La biodisponibilité orale de la mélatonine est en moyenne d'environ 15 %, avec une forte variabilité interindividuelle (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- La mélatonine à libération prolongée 2 mg est autorisée dans l'UE comme médicament sur ordonnance pour l'insomnie primaire chez les patients âgés de 55 ans et plus (EMA EPAR, Circadin 2007)
- La teneur en mélatonine de 31 compléments allait de 83 % en dessous à 478 % au-dessus de la quantité déclarée sur l'étiquette (Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
- Le ramelteon, un agoniste MT1/MT2, est approuvé par la FDA pour l'insomnie caractérisée par une difficulté d'endormissement (FDA label, Rozerem 2005)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
La mélatonine est assez petite et lipophile pour bien être absorbée ; le problème est le moment d'action et la perte au premier passage. Une enveloppe multicouche aux épaisseurs de couche graduées peut étaler la libération sur plusieurs heures, ce qui aplatit le pic. Un format sublingual ou buccal avec une couche externe mucoadhésive peut faire échapper une partie de la dose au premier passage hépatique. L'encapsulation protège aussi la mélatonine de la lumière et de l'oxydation dans les liquides. Les profils de libération sont mesurés par des essais de dissolution avant toute allégation.
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