Métabolisme de premier passage
Un composé peut être bien absorbé et pourtant atteindre à peine la circulation sanguine. Le métabolisme de premier passage dans la paroi intestinale et le foie transforme une grande partie d'une dose orale avant qu'elle ne circule, ce qui explique pourquoi le resvératrol, la NAC et de nombreux polyphénols présentent de faibles taux de composé parent malgré une bonne absorption.
Où se produit la perte
Après avoir traversé la paroi intestinale, un composé absorbé passe par des entérocytes riches en cytochrome P450 3A4 et en enzymes de conjugaison, puis rejoint le foie par la veine porte avant d'atteindre la circulation systémique. La glucuronidation et la sulfatation sont particulièrement importantes pour les polyphénols : le resvératrol est absorbé à environ 70 %, et pourtant presque toute la substance circulante est constituée de métabolites conjugués. La biodisponibilité orale est égale à la fraction absorbée multipliée par les fractions qui échappent au métabolisme intestinal et hépatique. Chacune de ces fractions peut être le facteur limitant pour un composé donné.
Comment les formulateurs l'évitent
Les voies qui contournent la veine porte évitent les effets de premier passage : administration sublinguale, buccale, intranasale, transdermique et parentérale. Par voie orale, les composés très lipophiles formulés avec des lipides à chaîne longue peuvent passer dans la lymphe intestinale et atteindre la circulation par le canal thoracique, en contournant le foie. L'inhibition enzymatique, comme avec la pipérine, est une autre approche, mais elle soulève des préoccupations d'interaction, car les mêmes enzymes éliminent de nombreux médicaments. Choisir une voie est souvent plus efficace que d'essayer de corriger la perte de premier passage dans un format oral.
Pourquoi les métabolites comptent encore
Une faible biodisponibilité du composé parent n'est pas toujours un échec. Pour certains actifs, les métabolites ont leur propre activité ou servent de réservoir circulant qui est reconverti dans les tissus. Pour le NMN et le NR, la mesure pertinente est le métabolome du NAD+, et non le précurseur lui-même. Une étude de formulation utile mesure donc les espèces qui comptent sur le plan biologique, et pas seulement la molécule parente, et les compare à une référence non formulée. Sinon, les gains sont mal interprétés.
Points clés
- Le resvératrol est absorbé à environ 70 %, mais la biodisponibilité orale du composé parent est quasi nulle en raison d'une conjugaison rapide (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- La biodisponibilité orale de la NAC est d'environ 6 à 10 % en raison du métabolisme de premier passage (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- Les formulations lipidiques peuvent favoriser un transport lymphatique intestinal qui contourne le métabolisme hépatique de premier passage (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- La pipérine inhibe la glucuronidation hépatique et intestinale et a augmenté l'exposition à la curcumine chez l'humain (Shoba et al. 1998, Planta Med)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
L'encapsulation peut réduire la perte de premier passage de deux façons. Des couches riches en lipides, conçues autour de la chimie des triglycérides à chaîne longue, peuvent favoriser l'absorption lymphatique des actifs très lipophiles, une voie qui contourne le foie. Les formats mucoadhésifs à usage buccal ou sublingual peuvent placer l'actif dans un tissu drainé directement vers la circulation systémique. Aucune de ces approches ne s'applique à tous les composés, et les actifs hydrophiles comme la NAC sont de mauvais candidats à la voie lymphatique.
Demandez une analyse des voies d'administration selon le profil de premier passage de votre actif.
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