Faible perméabilité membranaire
Une molécule dissoute et intacte doit encore traverser l'épithélium intestinal, et beaucoup n'y parviennent pas. La taille, la polarité et les liaisons hydrogène déterminent si un composé passe à travers les cellules ou entre elles, et les grosses molécules polaires comme les peptides sont le cas le plus difficile en vectorisation.
Comment les molécules traversent
La plupart des médicaments oraux traversent par diffusion transcellulaire passive, qui favorise les petites molécules modérément lipophiles. La voie paracellulaire, à travers les jonctions serrées, n'admet que de petites molécules hydrophiles, avec un seuil de taille effectif de quelques centaines de daltons. Le transport par transporteurs aide les nutriments comme les acides aminés et certains nucléosides. Les molécules qui ne respectent pas la règle des cinq de Lipinski, dont la plupart des peptides, les glycosides polaires et de nombreux produits biologiques, présentent une absorption faible et variable. Pour ces composés, c'est la perméabilité et non la solubilité qui fixe le plafond.
Promoteurs de perméation
Les promoteurs de perméation intestinale comme le SNAC, le caprate de sodium et les formulations d'acides gras à chaîne moyenne perturbent transitoirement les membranes ou relâchent les jonctions serrées. Ils sont à la base du sémaglutide oral et de l'octréotide oral approuvés. Les effets sont locaux, de courte durée et dépendants de la dose, la biodisponibilité reste faible et variable, et la prise avec de la nourriture ou le volume d'eau comptent. La sécurité des promoteurs en usage chronique est un point d'attention réglementaire. Les formulateurs cherchent donc à garder l'exposition aux promoteurs locale, brève et bien caractérisée.
Mesurer la perméabilité
Les monocouches Caco-2, le PAMPA et les tissus en chambre de Ussing donnent des valeurs de perméabilité apparente qui sont corrélées à l'absorption humaine pour les médicaments absorbés passivement. Dans le BCS, une perméabilité élevée est définie comme l'absorption d'au moins 85 % de la dose. Pour les peptides, les données in vitro surestiment le succès ; une pharmacocinétique chez l'animal est donc nécessaire avant toute allégation. Les transporteurs d'efflux et le métabolisme dans les cellules Caco-2 peuvent aussi fausser les résultats ; le transport bidirectionnel et le taux de récupération doivent donc être indiqués avec chaque valeur de perméabilité.
Points clés
- Une mauvaise absorption ou perméation est plus probable lorsqu'un composé a plus de 5 donneurs de liaisons H, plus de 10 accepteurs de liaisons H, une MM supérieure à 500 ou un logP supérieur à 5 (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
- La perméabilité sur Caco-2 est corrélée à la fraction absorbée chez l'humain pour les médicaments transportés passivement (Artursson et Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
- Les promoteurs de perméation sont à la base des produits peptidiques oraux cliniques, mais donnent une biodisponibilité modeste et variable (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
- La biodisponibilité du sémaglutide oral est d'environ 0,4 à 1 % (notice FDA, Rybelsus 2019)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
L'encapsulation aide la perméabilité de façon indirecte. Des couches externes mucoadhésives maintiennent les particules contre l'épithélium, et les couches internes peuvent libérer un promoteur et l'actif ensemble au même endroit, ce qui augmente la concentration locale des deux. Cette co-localisation est le principe sur lequel repose le SNAC. Les couches ne rendent pas lipophile une grosse molécule polaire ; nous attendons donc des gains progressifs et les testons sur Caco-2 et sur des modèles animaux avant toute allégation.
Envoyez un actif limité par sa perméabilité pour un criblage de faisabilité sur Caco-2.
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