在表面的几分钟

鼻腔和口腔底部是很有吸引力的靶点：组织薄、免疫细胞密集、无需针头。但它们也很苛刻。黏液会在几分钟内清除鼻腔，而舌下膜剂只有吞咽之前的那段时间。两种途径的成败都取决于接触时间，以及在极小体积中能装载多少。

目前已获许可的产品

鼻腔途径并非纸上谈兵。一种减毒活流感疫苗以鼻喷雾剂形式使用已有二十年，2024年9月，FDA批准其可由49岁及以下成人自行给药，并可由照护者为2至17岁人群给药。这项批准是一个低调的里程碑：它让疫苗完全走出了诊所。舌下接种在过敏原免疫治疗中有着更长的历史，每日舌下含服片剂是一种成熟的形式。

鼻腔内壁会在几分钟内将物质向咽喉方向清除。流失或引流掉的液体喷雾实际上已被稀释。配方上的应对办法是黏膜黏附、黏度和粒径：能与黏蛋白结合、接触后增稠或以细颗粒形式停留在鼻腔适当区域的剂量，可以更长时间保持有效。液滴大小也决定了喷雾的落点，需要与开发方共同设定，以瞄准鼻腔的正确区域。

鼻腔给药的剂量通常是每侧鼻孔十分之一毫升。舌下膜剂重量为数十毫克。两者都意味着要在很小的空间内实现高有效载荷浓度，而这恰恰是聚集、沉淀和不稳定出现的地方。把蛋白质或载体浓缩起来并不是一个中性的步骤。能够在高载量下使有效载荷保持分散并受到屏蔽的载体，在这里确实发挥了实质作用。

对于鼻腔途径，有用的是外层：一种黏膜黏附性聚合物，可在黏液流过时将颗粒保持在上皮表面。对于舌下途径，有用的特性是在中性pH下快速、可控地释放并具备味道掩蔽，因为苦味剂量会让人提前吞咽，那就失败了。我们的平台可以在同一颗粒中同时承载黏膜黏附性外层、味道掩蔽层和内部稳定基质。

黏膜项目只有在配方与免疫学协同设计时才能成功。我们在开发方的临床计划内开展工作，使粒径、滞留时间和释放与所测试的剂量和给药方案相匹配，并提供监管机构期望与临床资料一并看到的配方数据。

FluMist 鼻喷雾流感疫苗于2024年9月20日获批可由本人或照护者给药，是美国首个获批可在医疗场所之外给药的流感疫苗（AstraZeneca, 2024）
黏膜疫苗开发受限于滞留时间短，以及需要克服黏膜表面的耐受性（Lavelle and Ward 2022, Nat Rev Immunol 22:236）
FDA于2017年3月批准了 Odactra，一种舌下含服的屋尘螨变应原提取物片剂（FDA, 2017）

我们在Life Sciences中的鼻内研究建立在同样两个杠杆之上：黏膜黏附和粒径。对于疫苗合作方，我们会把鼻腔视为一个滞留时间问题，并报告滞留时间、颗粒分布和有效载荷完整性，与开发方的免疫原性项目并行。

滞留时间和保护。黏膜黏附性外层在黏液流过时将颗粒保持在鼻腔内壁上，内层则使有效载荷在高浓度下保持稳定。