Tirzepatide
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La tirzepatide è un peptide iniettabile approvato, a somministrazione settimanale, che attiva sia i recettori GIP sia quelli GLP-1. Come la semaglutide, si basa su una catena di acido grasso e sul legame all'albumina per un'emivita di più giorni, e non esiste una forma orale approvata. Vegalab non produce né vende tirzepatide.
Molecola e meccanismo
La tirzepatide è un peptide lineare di 39 amminoacidi, di circa 4,8 kDa, basato sulla sequenza del GIP, con un diacido grasso C20 legato tramite un linker alla lisina 20. Si lega all'albumina, il che le conferisce un'emivita di circa cinque giorni. È un agonista del recettore GIP con un agonismo inferiore e distorto (biased) sul recettore GLP-1. I suoi effetti sul peso superano quelli degli agonisti selettivi del GLP-1 nei confronti diretti e tra studi diversi, sebbene il contributo dell'agonismo GIP sia ancora dibattuto.
Prodotti approvati
La FDA ha approvato la tirzepatide come Mounjaro per il diabete di tipo 2 nel 2022 e come Zepbound per la gestione cronica del peso nel 2023, con una successiva approvazione per l'apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave negli adulti con obesità. L'EMA ha autorizzato Mounjaro. La tirzepatide non figura nella WADA Prohibited List. La FDA ha emesso avvertenze sulla tirzepatide non approvata e contraffatta venduta online. Vegalab non fornisce alcun prodotto a base di tirzepatide. Le versioni galeniche non sono prodotti approvati dalla FDA.
Caratteristiche di veicolazione
La tirzepatide viene somministrata con un'iniezione sottocutanea settimanale tramite penne preriempite o flaconcini. Con quasi 5 kDa, diversi siti sensibili alle proteasi e una catena acilica, incontra le stesse barriere orali della semaglutide: la pepsina gastrica, le proteasi pancreatiche, lo strato di muco e le giunzioni strette dell'epitelio. Le sue dimensioni maggiori rendono la permeazione passiva ancora meno favorevole. La strategia di Lilly per le incretine orali si affida invece a piccole molecole come l'orforglipron. Le vie transdermica e polmonare incontrano barriere dimensionali simili.
Che cosa significa per la ricerca sulla veicolazione
La tirzepatide dimostra che, nel campo delle incretine, la via orale viene perseguita soprattutto con piccole molecole anziché con formulazioni orali di peptidi. La somministrazione orale di un peptide doppio agonista resta una questione di ricerca. Per i partner della veicolazione, i doppi e tripli agonisti pongono un requisito aggiuntivo: qualsiasi formulazione deve preservare il rapporto previsto tra le attività recettoriali, che può modificarsi se parte del peptide viene degradata o alterata. I metodi analitici per il peptide intatto e i prodotti di degradazione contano quindi quanto i dati di rilascio. Ciò rende la tirzepatide un utile riferimento per lo sviluppo dei metodi.
Dati chiave
- Nello studio SURMOUNT-1, la tirzepatide settimanale da 15 mg ha prodotto una riduzione media del peso corporeo del 20,9% a 72 settimane, rispetto al 3,1% con placebo (Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205)
- L'emivita della tirzepatide è di circa 5 giorni, il che consente la somministrazione una volta alla settimana (FDA label, Mounjaro 2022)
- Zepbound è stato approvato dalla FDA per la gestione cronica del peso negli adulti con obesità o con sovrappeso associato a una condizione correlata al peso (FDA label, Zepbound 2023)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
La tirzepatide funge da molecola di riferimento per gli studi di fattibilità. I peptidi acilati più grandi mettono alla prova ogni strato di un sistema di veicolazione orale: protezione dagli acidi, resistenza alle proteasi, penetrazione del muco e permeazione epiteliale. Le particelle multistrato di Vegalab consentono di assegnare queste funzioni a strati distinti e di misurarle separatamente in vitro. Per i peptidi di queste dimensioni si prevede una biodisponibilità orale nell'uomo molto bassa, e il nostro programma è esplorativo.
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