التيرزيباتيد
آخر تحديث:
تيرزيباتيد ببتيد معتمد قابل للحقن يُعطى مرة أسبوعيًا وينشّط مستقبلات GIP وGLP-1 معًا. ومثل السيماغلوتيد، يعتمد على سلسلة حمض دهني والارتباط بالألبومين للحصول على عمر نصف يمتد عدة أيام، ولا يوجد شكل فموي معتمد. لا تصنع Vegalab التيرزيباتيد ولا تبيعه.
الجزيء وآلية العمل
تيرزيباتيد ببتيد خطي مكوّن من 39 حمضًا أمينيًا، يبلغ نحو 4.8 كيلودالتون، ويستند إلى تسلسل GIP، مع حمض ثنائي دهني C20 مرتبط عبر رابط بالليسين 20. يرتبط بالألبومين، مما يمنحه عمر نصف يبلغ نحو خمسة أيام. وهو ناهض لمستقبل GIP مع نهضٍ أضعف ومتحيّز لمستقبل GLP-1. وتفوق تأثيراته على الوزن تأثيرات ناهضات GLP-1 الانتقائية في المقارنات المباشرة والمقارنات بين التجارب، وإن كانت مساهمة نهض GIP لا تزال موضع جدل.
المنتجات المعتمدة
وافقت FDA على تيرزيباتيد باسم Mounjaro لمرض السكري من النوع 2 في 2022، وباسم Zepbound للتحكم المزمن في الوزن في 2023، ثم وافقت عليه لاحقًا لانقطاع النفس الانسدادي النومي المتوسط إلى الشديد لدى البالغين المصابين بالسمنة. وقد رخّصت EMA لـMounjaro. ولا يرد تيرزيباتيد في WADA Prohibited List. وأصدرت FDA تحذيرات بشأن تيرزيباتيد غير المعتمد والمقلَّد الذي يُباع عبر الإنترنت. لا تورّد Vegalab أي منتج يحتوي على تيرزيباتيد. والنسخ المركّبة صيدلانيًا ليست منتجات معتمدة من FDA.
خصائص التوصيل
يُعطى تيرزيباتيد بالحقن تحت الجلد أسبوعيًا من أقلام معبأة مسبقًا أو من قوارير. وبحجم يقارب 5 كيلودالتون، ومع مواقع متعددة حساسة للبروتياز وسلسلة أسيل، يواجه العوائق الفموية نفسها التي يواجهها السيماغلوتيد: البيبسين المعدي، وبروتيازات البنكرياس، وطبقة المخاط، والوصلات الظهارية المحكمة. ويجعل حجمه الأكبر النفاذ السلبي أقل ملاءمة. وتعتمد استراتيجية Lilly للإنكريتينات الفموية على جزيئات صغيرة مثل أورفورغليبرون بدلًا من ذلك. وتواجه المسارات عبر الجلد والرئوية عوائق حجم مماثلة.
ماذا يعني هذا لأبحاث التوصيل
يوضح تيرزيباتيد أن المسار الفموي في مجال الإنكريتينات يُتابَع أساسًا بالجزيئات الصغيرة لا بتركيبات الببتيدات الفموية. ويبقى التوصيل الفموي لببتيد ناهض مزدوج سؤالًا بحثيًا. وبالنسبة إلى شركاء التوصيل، تفرض الناهضات المزدوجة والثلاثية متطلبًا إضافيًا: يجب أن تحافظ أي تركيبة على النسبة المقصودة بين أنشطة المستقبلات، والتي قد تتغير إذا تحلّل جزء من الببتيد أو تعدّل. ولذلك فإن الطرق التحليلية للببتيد السليم ونواتج التحلل لا تقل أهمية عن بيانات الإطلاق. وهذا ما يجعل تيرزيباتيد مرجعًا مفيدًا لتطوير الطرق.
حقائق رئيسية
- في SURMOUNT-1، أدى تيرزيباتيد الأسبوعي بجرعة 15 mg إلى انخفاض متوسط في وزن الجسم بنسبة 20.9% عند 72 أسبوعًا، مقابل 3.1% مع الدواء الوهمي (Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205)
- يبلغ عمر النصف لتيرزيباتيد نحو 5 أيام، مما يدعم الإعطاء مرة أسبوعيًا (FDA label, Mounjaro 2022)
- وافقت FDA على Zepbound للتحكم المزمن في الوزن لدى البالغين المصابين بالسمنة، أو بزيادة الوزن مع حالة مرتبطة بالوزن (FDA label, Zepbound 2023)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
يُستخدم تيرزيباتيد جزيئًا مرجعيًا لأعمال دراسة الجدوى. فالببتيدات المُؤسيلة الأكبر حجمًا تختبر كل طبقة من نظام التوصيل الفموي: الحماية من الحمض، ومقاومة البروتياز، واختراق المخاط، والنفاذ عبر الظهارة. وتتيح الجسيمات متعددة الطبقات من Vegalab إسناد هذه الوظائف إلى طبقات منفصلة وقياسها كلٍّ على حدة في المختبر. ومن المتوقع أن يكون التوافر الحيوي الفموي لدى الإنسان للببتيدات بهذا الحجم منخفضًا جدًا، وبرنامجنا استكشافي.
ناقشوا دراسات جدوى توصيل الببتيدات مع فريق الشراكات في Vegalab.