Tirzepatida
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A tirzepatida é um peptídeo injetável aprovado, de uso semanal, que ativa os receptores de GIP e de GLP-1. Assim como a semaglutida, ela depende de uma cadeia de ácido graxo e da ligação à albumina para obter uma meia-vida de vários dias, e não existe forma oral aprovada. A Vegalab não fabrica nem vende tirzepatida.
Molécula e mecanismo
A tirzepatida é um peptídeo linear de 39 aminoácidos, com cerca de 4,8 kDa, baseado na sequência do GIP, com um diácido graxo C20 ligado por meio de um espaçador à lisina 20. Ela se liga à albumina, o que lhe confere uma meia-vida de cerca de cinco dias. É um agonista do receptor de GIP, com agonismo menor e enviesado no receptor de GLP-1. Seus efeitos sobre o peso superam os dos agonistas seletivos de GLP-1 em comparações diretas e entre ensaios, embora a contribuição do agonismo do GIP ainda seja debatida.
Produtos aprovados
A FDA aprovou a tirzepatida como Mounjaro para diabetes tipo 2 em 2022 e como Zepbound para controle crônico do peso em 2023, com uma aprovação posterior para apneia obstrutiva do sono moderada a grave em adultos com obesidade. A EMA autorizou o Mounjaro. A tirzepatida não consta da WADA Prohibited List. A FDA emitiu alertas sobre tirzepatida não aprovada e falsificada vendida on-line. A Vegalab não fornece nenhum produto de tirzepatida. As versões manipuladas não são produtos aprovados pela FDA.
Características de administração
A tirzepatida é administrada por injeção subcutânea semanal, com canetas preenchidas ou frascos-ampola. Com quase 5 kDa, vários sítios sensíveis a proteases e uma cadeia acila, ela enfrenta as mesmas barreiras orais que a semaglutida: a pepsina gástrica, as proteases pancreáticas, a camada de muco e as junções epiteliais firmes. Seu tamanho maior torna a permeação passiva ainda menos favorável. A estratégia de incretinas orais da Lilly usa, em vez disso, pequenas moléculas como o orforglipron. As vias transdérmica e pulmonar enfrentam barreiras de tamanho semelhantes.
O que isso significa para a pesquisa em veiculação
A tirzepatida mostra que, no campo das incretinas, a via oral está sendo explorada principalmente com pequenas moléculas, e não com formulações orais de peptídeos. A administração oral de um peptídeo agonista duplo continua sendo uma questão de pesquisa. Para os parceiros de liberação, os agonistas duplos e triplos impõem um requisito adicional: qualquer formulação deve preservar a proporção pretendida das atividades nos receptores, que pode mudar se parte do peptídeo for degradada ou modificada. Por isso, os métodos analíticos para o peptídeo intacto e os produtos de degradação importam tanto quanto os dados de liberação. Isso faz da tirzepatida uma referência útil para o desenvolvimento de métodos.
Dados principais
- No SURMOUNT-1, a tirzepatida semanal de 15 mg produziu uma redução média de 20,9% do peso corporal em 72 semanas, contra 3,1% com placebo (Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205)
- A meia-vida da tirzepatida é de aproximadamente 5 dias, o que permite a dosagem semanal (bula da FDA, Mounjaro 2022)
- O Zepbound foi aprovado pela FDA para o controle crônico do peso em adultos com obesidade ou com sobrepeso e uma condição relacionada ao peso (bula da FDA, Zepbound 2023)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
A tirzepatida serve como molécula de referência para trabalhos de viabilidade. Peptídeos acilados maiores testam todas as camadas de um sistema de liberação oral: proteção contra o ácido, resistência às proteases, penetração no muco e permeação epitelial. As partículas de múltiplas camadas da Vegalab permitem atribuir essas funções a camadas separadas e medi-las separadamente in vitro. Espera-se que a biodisponibilidade oral em humanos de peptídeos desse tamanho seja muito baixa, e nosso programa é exploratório.