为什么小檗碱吸收很差？
最后更新：
小檗碱是一种带永久电荷的异喹啉生物碱，来源于小檗属、黄连属和北美黄连。其盐可溶于水，但正电荷使其渗透性差，P-糖蛋白会将其泵回肠腔，其余部分大多在肠壁和肝脏中被代谢。在大鼠中，绝对口服生物利用度为0.68%，大部分损失发生在肠壁。
小檗碱难以进入血液：由于P-糖蛋白外排和肠壁中广泛的首过代谢，其在大鼠中的口服生物利用度低于1%。它在美国作为膳食补充剂销售，并会抑制药物代谢酶，因此药物相互作用是一个切实的配方和标签问题。
什么是小檗碱？
小檗碱是一种带永久电荷的异喹啉生物碱（阳离子336 Da），来源于小檗属、黄连属和北美黄连。在细胞和动物中，它可激活AMPK并影响葡萄糖和脂质代谢，还作用于肠道微生物组，这或许可以解释其在血浆水平较低的情况下仍有作用。针对2型糖尿病和血脂异常人群的随机试验（大多来自中国）报告了血糖和血脂指标的变化。这些是特定患者群体中的试验结果，不能作为补充剂疾病声称的依据。
小檗碱的法规状态如何？
在美国，小檗碱是膳食补充剂成分。在中国，盐酸小檗碱是一种早已确立的治疗腹泻的非处方药。它在美国或欧盟均不是获批药物，也不在WADA禁用清单上。人体研究显示小檗碱会抑制CYP3A4和CYP2D6；由于担心新生儿胆红素置换，多部草药专论将其列为妊娠期禁用。配方人员还必须考虑每个市场有关用药和妊娠的标签警示。
什么限制了小檗碱的吸收？
小檗碱以盐的形式可溶于水，但因带有永久正电荷而渗透性差。它会被P-gp主动泵回肠腔，并在肠壁和肝脏中代谢为去甲基化产物和结合产物。在大鼠中，绝对口服生物利用度为0.68%，大部分损失发生在肠壁。实际后果是需要全天分次服用高剂量，并出现便秘和痉挛等胃肠道副作用。
目前采用哪些配方路线？
研究人员已测试过抑制P-gp的辅料（例如TPGS）、磷脂复合物、固体脂质纳米粒，以及二氢小檗碱（一种渗透性更好、会转化回小檗碱的还原型前药）。每种方法都会改变暴露量，但均无获批药物先例。随餐分次服用是控制胃肠道作用的常规标签做法。由于小檗碱呈亮黄色且极苦，除胶囊以外的任何剂型都需重视掩味。任何暴露量的提高都应结合相互作用数据来解读：提高全身小檗碱水平也会提高其抑制CYP酶的能力，这既是配方问题，也是标签问题。
要点总结
- 在大鼠中，小檗碱的口服生物利用度为0.68%，受P-糖蛋白外排和肠壁首过代谢限制。
- 在细胞和动物中，它可激活AMPK，还作用于肠道微生物组。
- 人体研究显示小檗碱会抑制CYP3A4和CYP2D6，因此药物相互作用是一个配方和标签问题。
- 在美国，它是膳食补充剂成分，在美国或欧盟均不是获批药物。
- 提高小檗碱的全身暴露量，也会提高其抑制CYP酶的能力。
关键事实
- 大鼠中小檗碱的绝对口服生物利用度为0.68%，原因是肠道内广泛的首过消除（Liu et al. 2010, Drug Metab Dispos 38:1779）
- 在胰岛素抵抗的细胞和动物模型中，小檗碱可激活AMPK（Lee et al. 2006, Diabetes 55:2256）
- 一项随机试验报告，服用小檗碱的2型糖尿病患者空腹血糖和HbA1c降低（Yin et al. 2008, Metabolism 57:712）
- 在健康志愿者中，小檗碱降低了CYP2D6、CYP2C9和CYP3A4的活性（Guo et al. 2012, Eur J Clin Pharmacol 68:213）
我们的递送技术如何应用
小檗碱的屏障在于上皮，而非溶出。多层颗粒可以携带小檗碱，配以调节外排的脂质层和黏膜黏附性外壳，使肠壁处的局部浓度维持更长时间，从而让外排泵更难把每个分子都送回肠腔。较慢的释放还可能减轻局部高浓度团块引起的胃肠道不适。吸收改善并不会使相互作用风险消失，反而可能增加，标签必须反映这一点。
问题
小檗碱的生物利用度是多少？
在大鼠中，小檗碱的绝对口服生物利用度为0.68%。该研究将其归因于肠道内广泛的首过消除，P-糖蛋白外排也会将小檗碱送回肠腔。
磷脂复合物能否改善小檗碱的吸收？
研究人员已测试过磷脂复合物，以及TPGS等抑制P-gp的辅料、固体脂质纳米粒和二氢小檗碱。每种方法都会改变暴露量，但均无获批药物先例。任何暴露量的提高都应结合相互作用数据来解读。
什么是二氢小檗碱？
二氢小檗碱是小檗碱的还原型前药，渗透性更好，并会转化回小檗碱。与其他已测试的路线一样，它会改变暴露量，但没有获批药物先例。
小檗碱是否与药物发生相互作用？
在健康志愿者中，小檗碱降低了CYP2D6、CYP2C9和CYP3A4的活性，而这些酶参与许多药物的代谢。在每个市场都必须考虑有关用药和妊娠的标签警示。吸收改善并不能消除相互作用风险，反而可能增加这种风险。