لماذا يُمتص البربرين بشكل ضعيف؟
آخر تحديث:
البربرين قلويد إيزوكينوليني ذو شحنة دائمة يُستخلص من Berberis وCoptis والخاتم الذهبي (goldenseal). يذوب ملحه في الماء، لكن الشحنة الموجبة تجعله ضعيف النفاذية، ويضخه البروتين السكري P عائدًا إلى تجويف الأمعاء، ويستقلب جدار الأمعاء والكبد معظم ما تبقى. ولدى الجرذان، بلغ التوافر الحيوي الفموي المطلق 0.68%، وكان جدار الأمعاء مسؤولًا عن معظم الفقد.
يصل البربرين إلى الدم بشكل ضعيف: فتوافره الحيوي الفموي لدى الجرذان أقل من 1% بسبب الضخ العكسي عبر البروتين السكري P والاستقلاب الأولي الواسع في جدار الأمعاء. ويُباع بوصفه مكملًا غذائيًا في الولايات المتحدة، وهو يثبط الإنزيمات المستقلبة للأدوية، مما يجعل التداخلات الدوائية مسألة حقيقية في التركيب ووضع الملصقات.
ما البربرين؟
البربرين قلويد إيزوكينوليني ذو شحنة دائمة (كاتيون بكتلة 336 دالتون) يُستخلص من Berberis وCoptis والخاتم الذهبي (goldenseal). في الخلايا والحيوانات ينشّط AMPK ويؤثر في استقلاب الغلوكوز والدهون، كما يؤثر في الميكروبيوم المعوي، وهو ما قد يفسر التأثيرات رغم انخفاض مستوياته في البلازما. وتشير تجارب عشوائية أُجريت على أشخاص مصابين بداء السكري من النوع 2 واضطراب شحميات الدم، معظمها في الصين، إلى تغيرات في مؤشرات الغلوكوز والدهون. وهذه نتائج تجارب في مجموعات محددة من المرضى، وليست أساسًا لادعاءات مرضية على مكمل غذائي.
ما الوضع التنظيمي للبربرين؟
في الولايات المتحدة، يُعد البربرين مكونًا في المكملات الغذائية. وفي الصين، يُعد هيدروكلوريد البربرين دواءً راسخًا منذ زمن طويل يُصرف دون وصفة طبية لعلاج الإسهال. وهو ليس دواءً معتمدًا في الولايات المتحدة أو الاتحاد الأوروبي، وليس مدرجًا في قائمة WADA للمواد المحظورة. ويثبط البربرين CYP3A4 وCYP2D6 في دراسات بشرية، وهو مُضاد استطباب أثناء الحمل في عدة دراسات أحادية عشبية بسبب مخاوف من إزاحة البيليروبين لدى حديثي الولادة. ويجب على مطوري التركيبات أيضًا مراعاة التحذيرات المدونة على الملصق بشأن استخدام الأدوية والحمل في كل سوق.
ما الذي يحدّ من امتصاص البربرين؟
البربرين قابل للذوبان في الماء على هيئة ملح، لكنه ضعيف النفاذية لأنه يحمل شحنة موجبة دائمة. ويُضخ بنشاط عائدًا إلى تجويف الأمعاء بواسطة P-gp، ويُستقلب في جدار الأمعاء والكبد إلى نواتج منزوعة الميثيل ومقترنة. ولدى الجرذان، بلغ التوافر الحيوي الفموي المطلق 0.68%، وكان جدار الأمعاء مسؤولًا عن معظم الفقد. والجرعات العالية المقسمة على مدار اليوم والآثار الجانبية الهضمية مثل الإمساك والتقلصات هي العواقب العملية لذلك.
ما مسارات التركيب المستخدمة؟
اختبر الباحثون سواغات مثبطة لـ P-gp (مثل TPGS)، ومعقدات الفوسفوليبيد، والجسيمات النانوية الدهنية الصلبة، وثنائي هيدرو البربرين، وهو طليعة دواء مختزلة ذات نفاذية أفضل تتحول مجددًا إلى البربرين. ويغيّر كل منها التعرض، لكن لا توجد لأي منها سابقة كدواء معتمد. وتقسيم الجرعات مع الوجبات هو النهج المعتاد على الملصقات للتعامل مع التأثيرات الهضمية. ولأن البربرين أصفر زاهٍ وشديد المرارة، فإن إخفاء الطعم مهم أيضًا لأي شكل غير الكبسولة. وينبغي تفسير أي زيادة في التعرض جنبًا إلى جنب مع بيانات التداخلات: فرفع مستوى البربرين الجهازي يرفع أيضًا قدرته على تثبيط إنزيمات CYP، وهي مسألة تتعلق بالملصق بقدر ما تتعلق بالتركيبة.
أهم الخلاصات
- لدى الجرذان، بلغ التوافر الحيوي الفموي للبربرين 0.68%، ويحدّ منه الضخ العكسي عبر البروتين السكري P والاستقلاب الأولي في جدار الأمعاء.
- في الخلايا والحيوانات ينشّط AMPK، كما يؤثر في الميكروبيوم المعوي.
- يثبط البربرين CYP3A4 وCYP2D6 في دراسات بشرية، مما يجعل التداخلات الدوائية مسألة تتعلق بالتركيب ووضع الملصقات.
- وهو مكون في المكملات الغذائية في الولايات المتحدة، وليس دواءً معتمدًا في الولايات المتحدة أو الاتحاد الأوروبي.
- رفع التعرض الجهازي للبربرين يرفع أيضًا قدرته على تثبيط إنزيمات CYP.
حقائق رئيسية
- بلغ التوافر الحيوي الفموي المطلق للبربرين لدى الجرذان 0.68%، وفُسّر ذلك بالإزالة الأولية المعوية الواسعة (Liu et al. 2010, Drug Metab Dispos 38:1779)
- ينشّط البربرين AMPK في نماذج خلوية وحيوانية لمقاومة الإنسولين (Lee et al. 2006, Diabetes 55:2256)
- أفادت تجربة عشوائية بانخفاض الغلوكوز الصيامي وHbA1c لدى أشخاص مصابين بداء السكري من النوع 2 يتناولون البربرين (Yin et al. 2008, Metabolism 57:712)
- خفّض البربرين نشاط CYP2D6 وCYP2C9 وCYP3A4 لدى متطوعين أصحاء (Guo et al. 2012, Eur J Clin Pharmacol 68:213)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
العائق أمام البربرين هو الظهارة، لا الذوبان. ويمكن لجسيم متعدد الطبقات أن يحمل البربرين مع طبقة دهنية تعدّل الضخ العكسي وغلاف خارجي لاصق بالمخاط، فيرفع التركيز الموضعي عند جدار الأمعاء لمدة أطول بحيث تقل قدرة مضخات الضخ العكسي على إعادة كل جزيء إلى التجويف. كما قد يقلل الإطلاق الأبطأ من الانزعاج الهضمي الناتج عن جرعة موضعية كبيرة دفعة واحدة. ولا يختفي خطر التداخل مع تحسن الامتصاص، بل قد يزداد، ويجب أن تعكس الملصقات ذلك.
الأسئلة
ما التوافر الحيوي للبربرين؟
لدى الجرذان، بلغ التوافر الحيوي الفموي المطلق للبربرين 0.68%. وفسّرت الدراسة ذلك بالإزالة الأولية الواسعة في الأمعاء، كما أن الضخ العكسي عبر البروتين السكري P يعيد البربرين أيضًا إلى تجويف الأمعاء.
هل تحسّن معقدات الفوسفوليبيد امتصاص البربرين؟
اختبر الباحثون معقدات الفوسفوليبيد إلى جانب سواغات مثبطة لـ P-gp مثل TPGS، وجسيمات نانوية دهنية صلبة، وثنائي هيدرو البربرين. ويغيّر كل منها التعرض، لكن لا يوجد لأي منها سابقة كدواء معتمد. وينبغي قراءة أي زيادة في التعرض جنبًا إلى جنب مع بيانات التداخلات.
ما ثنائي هيدرو البربرين؟
ثنائي هيدرو البربرين هو طليعة دواء مختزلة من البربرين ذات نفاذية أفضل تتحول مجددًا إلى البربرين. ومثل المسارات الأخرى التي جرى اختبارها، يغيّر التعرض لكن لا توجد له سابقة كدواء معتمد.
هل يتداخل البربرين مع الأدوية؟
خفّض البربرين نشاط CYP2D6 وCYP2C9 وCYP3A4 لدى متطوعين أصحاء، وهذه الإنزيمات تستقلب أدوية كثيرة. ويجب مراعاة التحذيرات المدونة على الملصق بشأن استخدام الأدوية والحمل في كل سوق. وتحسين الامتصاص لا يزيل خطر التداخل، بل قد يزيده.
حددوا نطاق تركيبة بربرين تراعي الضخ العكسي مع فريق التطوير لدينا.