Perché la berberina viene assorbita poco?
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La berberina è un alcaloide isochinolinico con carica permanente ricavato da Berberis, Coptis e idraste. Il suo sale si scioglie in acqua, ma la carica positiva la rende poco permeabile, la glicoproteina P la pompa di nuovo nel lume intestinale e la parete intestinale e il fegato ne metabolizzano gran parte del resto. Nei ratti la biodisponibilità orale assoluta era 0,68%, con la parete intestinale responsabile della maggior parte della perdita.
La berberina raggiunge male il sangue: la biodisponibilità orale nei ratti è inferiore a 1% a causa dell'efflusso mediato dalla glicoproteina P e dell'esteso metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale. Negli Stati Uniti è venduta come integratore alimentare e inibisce gli enzimi che metabolizzano i farmaci, il che rende le interazioni farmacologiche una reale questione di formulazione e di etichettatura.
Che cos'è la berberina?
La berberina è un alcaloide isochinolinico con carica permanente (catione di 336 Da) ricavato da Berberis, Coptis e idraste. Nelle cellule e negli animali attiva l'AMPK e influisce sul metabolismo del glucosio e dei lipidi, e agisce sul microbioma intestinale, il che potrebbe spiegarne gli effetti nonostante i bassi livelli plasmatici. Studi randomizzati in persone con diabete di tipo 2 e dislipidemia, per lo più condotti in Cina, riportano variazioni nei marcatori del glucosio e dei lipidi. Si tratta di risultati di studi in gruppi di pazienti definiti, non di una base per indicazioni sulla malattia per un integratore.
Qual è lo stato normativo della berberina?
Negli Stati Uniti la berberina è un ingrediente di integratori alimentari. In Cina la berberina cloridrato è un medicinale da banco di lunga data per la diarrea. Non è un farmaco approvato negli Stati Uniti o nell'UE e non figura nella Lista delle sostanze proibite WADA. La berberina inibisce CYP3A4 e CYP2D6 negli studi sull'uomo ed è controindicata in gravidanza in diverse monografie erboristiche a causa dei timori di spiazzamento della bilirubina nei neonati. I formulatori devono inoltre considerare le avvertenze in etichetta sull'uso di farmaci e sulla gravidanza in ogni mercato.
Che cosa limita l'assorbimento della berberina?
La berberina è idrosolubile come sale ma poco permeabile perché porta una carica positiva permanente. Viene attivamente pompata di nuovo nel lume intestinale dalla P-gp ed è metabolizzata nella parete intestinale e nel fegato in prodotti demetilati e coniugati. Nei ratti la biodisponibilità orale assoluta era 0,68%, con la parete intestinale responsabile della maggior parte della perdita. Le conseguenze pratiche sono dosi elevate suddivise nell'arco della giornata ed effetti collaterali gastrointestinali come stitichezza e crampi.
Quali vie di formulazione sono in uso?
I ricercatori hanno testato eccipienti inibitori della P-gp (per esempio il TPGS), complessi fosfolipidici, nanoparticelle lipidiche solide e la diidroberberina, un profarmaco ridotto con una migliore permeabilità che si riconverte in berberina. Ciascuno modifica l'esposizione, ma nessuno ha un precedente di farmaco approvato. La suddivisione delle dosi ai pasti è l'approccio abituale in etichetta per gestire gli effetti gastrointestinali. Poiché la berberina è di colore giallo brillante e intensamente amara, anche il mascheramento del sapore è importante per qualsiasi formato diverso dalla capsula. Qualsiasi aumento dell'esposizione va interpretato insieme ai dati sulle interazioni: aumentare la berberina sistemica ne aumenta anche la capacità di inibire gli enzimi CYP, il che è una questione di etichettatura quanto di formulazione.
Punti chiave
- Nei ratti la biodisponibilità orale della berberina era 0,68%, limitata dall'efflusso mediato dalla glicoproteina P e dal metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale.
- Nelle cellule e negli animali attiva l'AMPK e agisce anche sul microbioma intestinale.
- La berberina inibisce CYP3A4 e CYP2D6 negli studi sull'uomo, il che rende le interazioni farmacologiche una questione di formulazione e di etichettatura.
- Negli Stati Uniti è un ingrediente di integratori alimentari e non è un farmaco approvato negli Stati Uniti o nell'UE.
- Aumentare l'esposizione sistemica alla berberina ne aumenta anche la capacità di inibire gli enzimi CYP.
Dati chiave
- La biodisponibilità orale assoluta della berberina nei ratti era 0,68%, spiegata da un'estesa eliminazione intestinale di primo passaggio (Liu et al. 2010, Drug Metab Dispos 38:1779)
- La berberina attiva l'AMPK in modelli cellulari e animali di insulino-resistenza (Lee et al. 2006, Diabetes 55:2256)
- Uno studio randomizzato ha riportato glicemia a digiuno e HbA1c più basse in persone con diabete di tipo 2 che assumevano berberina (Yin et al. 2008, Metabolism 57:712)
- La berberina ha ridotto l'attività di CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 in volontari sani (Guo et al. 2012, Eur J Clin Pharmacol 68:213)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
L'ostacolo per la berberina è l'epitelio, non la dissoluzione. Una particella multistrato può veicolare la berberina con uno strato lipidico che modula l'efflusso e un guscio esterno mucoadesivo, aumentando più a lungo la concentrazione locale alla parete intestinale, così che le pompe di efflusso riescano meno a riportare ogni molecola nel lume. Un rilascio più lento può anche ridurre il disagio gastrointestinale dovuto a un bolo locale elevato. Il rischio di interazioni non scompare con un assorbimento migliore; può aumentare, e l'etichettatura deve rifletterlo.
Domande
Qual è la biodisponibilità della berberina?
Nei ratti la biodisponibilità orale assoluta della berberina era 0,68%. Lo studio lo ha spiegato con un'estesa eliminazione di primo passaggio nell'intestino, e anche l'efflusso mediato dalla glicoproteina P riporta la berberina nel lume intestinale.
I complessi fosfolipidici migliorano l'assorbimento della berberina?
I ricercatori hanno testato complessi fosfolipidici insieme a eccipienti inibitori della P-gp come il TPGS, nanoparticelle lipidiche solide e la diidroberberina. Ciascuno modifica l'esposizione, ma nessuno ha un precedente di farmaco approvato. Qualsiasi aumento dell'esposizione va letto insieme ai dati sulle interazioni.
Che cos'è la diidroberberina?
La diidroberberina è un profarmaco ridotto della berberina con una migliore permeabilità, che si riconverte in berberina. Come le altre vie testate, modifica l'esposizione ma non ha un precedente di farmaco approvato.
La berberina interagisce con i farmaci?
La berberina ha ridotto l'attività di CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 in volontari sani, e questi enzimi metabolizzano molti farmaci. Le avvertenze in etichetta sull'uso di farmaci e sulla gravidanza devono essere considerate in ogni mercato. Un assorbimento migliore non elimina il rischio di interazioni; può aumentarlo.
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