首过代谢
一种化合物可能吸收良好，却几乎到达不了血流。肠壁和肝脏中的首过代谢会在口服剂量进入循环之前将其中很大一部分转化，这就是为什么白藜芦醇、NAC 和许多多酚尽管吸收良好，母体化合物水平却很低。
损失发生在哪里
已吸收的化合物穿过肠壁后，先经过富含细胞色素 P450 3A4 和结合酶的肠上皮细胞，再经门静脉到达肝脏，然后才进入体循环。葡萄糖醛酸化和硫酸化对多酚尤为重要：白藜芦醇的吸收率约为 70%，但循环中的物质几乎全部是结合代谢物。口服生物利用度等于吸收分数乘以逃过肠道代谢和肝脏代谢的分数。对某一化合物而言，其中任何一个分数都可能是限制因素。
配方人员如何避开它
绕过门静脉的途径可避免首过效应：舌下、颊、鼻内、透皮和肠胃外给药。在口服途径中，用长链脂质配制的高亲脂性化合物可进入肠道淋巴，经胸导管到达循环，从而绕过肝脏。酶抑制（如胡椒碱）是另一种方法，但会引发相互作用方面的顾虑，因为同样的酶也负责清除许多药物。选择给药途径往往比在口服剂型内设法弥补首过损失更有效。
为什么代谢物仍然重要
母体化合物的生物利用度低并不总意味着失败。对某些活性成分而言，代谢物本身具有活性，或作为循环中的储库在组织中转化回原形。对于 NMN 和 NR，相关的读数是 NAD+ 代谢组，而不是前体本身。因此，有价值的配方研究会测定具有生物学意义的物质，而不仅是母体分子，并与未配制的参照物进行比较。否则，改善效果会被误读。
关键事实
- 白藜芦醇的吸收率约为 70%，但由于结合迅速，母体化合物的口服生物利用度接近零（Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos）
- 由于首过代谢，口服 NAC 的生物利用度约为 6 至 10%（Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol）
- 脂质基配方可促进绕过肝脏首过代谢的肠道淋巴转运（Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov）
- 胡椒碱抑制肝脏和肠道的葡萄糖醛酸化，并在人体中提高了姜黄素的暴露量（Shoba et al. 1998, Planta Med）
我们的递送技术如何应用
包封可通过两种方式减少首过损失。围绕长链甘油三酯化学设计的富脂层，可使高亲脂性活性成分倾向于经淋巴摄取，这是一条绕过肝脏的途径。用于颊部或舌下的黏膜黏附剂型，可将活性成分置于直接回流至体循环的组织中。两者都不适用于所有化合物，而 NAC 等亲水性活性成分并不适合走淋巴途径。
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