排出トランスポーター（P-gp）
腸の細胞に入っても、すぐに汲み出されてしまう化合物があります。P糖タンパク質と関連するABCトランスポーターは、腸上皮細胞の内腔側の表面に位置し、幅広い基質を排出することで、経口吸収を低下させ、ばらつかせ、薬物相互作用のリスクを生み出します。
排出の仕組み
P糖タンパク質（ABCB1）は、多くの脂溶性で、しばしば陽イオン性の分子を認識するATP駆動型のポンプです。消化管では同じ細胞内のCYP3A4と協働するため、汲み出されて再吸収されることを繰り返す化合物は、代謝される機会が増えます。乳がん耐性タンパク質（ABCG2）とMRP2が、さらに排出能力を加えます。発現量は腸の部位によって、また個人によって異なり、これが曝露のばらつきの一因となります。その結果、同じ用量でも二人の間で曝露が大きく異なることがあります。
影響を受ける化合物
ジゴキシンは代表的な臨床プローブ基質です。天然の有効成分では、in vitroおよび動物での研究により、ベルベリンを含むいくつかのフラボノイドとアルカロイドが基質またはモジュレーターとして特定されています。多くのポリフェノールも高濃度でP-gpを阻害し、これは処方薬との相互作用に関係します。阻害によって併用される基質への曝露が高まる可能性があるため、規制当局は新薬にトランスポーターの評価を求めています。天然物に関するエビデンスの多くは前臨床段階にとどまり、ヒトの薬物動態試験では確認されていません。
製剤による対応
ビタミンE TPGS、ポリソルベート80、特定のポロキサマーなど、一般的な添加剤のいくつかはin vitroでP-gpを阻害します。脂質系は吸収をリンパ経路へ移すこともできます。意図的なP-gp阻害は、消費者がすでに服用している可能性のある医薬品との相互作用リスクと比較検討する必要があります。in vitroの阻害データの多くは、ヒトの消化管では到達しない可能性のある濃度で得られたものであるため、製剤の効果は双方向輸送試験、最終的にはヒトの薬物動態で確認する必要があります。
主な事実
- P糖タンパク質は、多くの基質の経口バイオアベイラビリティを制限し、薬物相互作用を媒介します（Lin and Yamazaki 2003, Clin Pharmacokinet）
- FDAは、治験薬がP-gpおよびBCRPの基質または阻害剤であるかどうかをin vitroで評価することを推奨しています（FDA guidance, ICH M12 Drug Interaction Studies, 2024）
- ビタミンE TPGSは、in vitroでP糖タンパク質を介した排出を阻害します（Dintaman and Silverman 1999, Pharm Res）
- Pluronicブロック共重合体は、ATPを枯渇させ、膜の流動性を変化させることでP-gpを阻害します（Batrakova and Kabanov 2008, J Control Release）
当社の送達技術の応用
カプセル化によって、基質がトランスポーターに出会う方法を変えることができます。上皮で有効成分を集中的に一気に放出すると、局所的にP-gpを部分的に飽和させることができ、外側の層には、in vitroでのP-gp阻害が報告されている添加剤を含めることができます。全身性のP-gp阻害は他の医薬品に影響するため、当社の設計は局所的な効果を狙い、最大限の阻害ではなく、相互作用の懸念についてスクリーニングしています。
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