Sonno e ritmo circadiano: la tempistica è la formulazione
I prodotti per il sonno falliscono più per i tempi che per la dose. La melatonina, l'attivo principale, ha un'emivita inferiore a un'ora e una biodisponibilità orale vicina al 15%, per cui una compressa semplice raggiunge il picco e viene eliminata molto prima del mattino. Il rilascio controllato è la risposta approvata in Europa, dove la melatonina a rilascio prolungato è un farmaco soggetto a prescrizione, ed è l'obiettivo di progettazione del lavoro di Vegalab in questo ambito.
Biologia circadiana
Il nucleo soprachiasmatico regola un orologio di circa 24 ore che la luce reimposta ogni mattina. Al buio, la ghiandola pineale rilascia melatonina, che segnala la notte all'organismo attraverso i recettori MT1 e MT2. La pressione del sonno si accumula separatamente attraverso l'adenosina. In molte persone la produzione di melatonina diminuisce con l'età. Gli ipnotici approvati agiscono su altri bersagli: modulatori GABA-A, antagonisti dei recettori dell'orexina e l'agonista della melatonina ramelteon. Ingredienti di integratori come magnesio, glicina e L-teanina dispongono di dati limitati sull'uomo.
Una molecola, diverse categorie giuridiche
La melatonina è un integratore alimentare negli Stati Uniti e un prodotto naturale per la salute in Canada. Nell'UE, la melatonina a rilascio prolungato 2 mg (Circadin) è un medicinale soggetto a prescrizione per l'insonnia primaria nei pazienti di 55 anni e oltre, e le norme nazionali sulle dosi negli integratori alimentari variano. Nel Regno Unito è disponibile solo su prescrizione. Una formulazione sviluppata per un mercato può essere un medicinale nel mercato successivo. Il DSIP, un peptide di ricerca, non ha alcun uso approvato in nessun paese.
Il problema del rilascio
La melatonina orale ha una biodisponibilità media intorno al 15%, con ampia variabilità, a causa del metabolismo epatico di primo passaggio. La sua emivita di eliminazione è di circa 45 minuti. I prodotti a rilascio immediato producono quindi un picco breve ed elevato. La qualità del prodotto è un problema distinto: un'analisi ha rilevato un contenuto di melatonina compreso tra il 83% in meno e il 478% in più rispetto alla quantità dichiarata in etichetta. Stabilità, uniformità del contenuto e profilo di rilascio sono tutte variabili controllate dalla formulazione. Una formulazione che le controlla tutte e tre è più riproducibile di una che si limita ad aumentare la dose.
Dati chiave
- La biodisponibilità della melatonina orale è in media di circa il 15%, con elevata variabilità interindividuale (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- La melatonina a rilascio prolungato 2 mg è autorizzata nell'UE come medicinale soggetto a prescrizione per l'insonnia primaria nei pazienti di 55 anni e oltre (EMA EPAR, Circadin 2007)
- Il contenuto di melatonina in 31 integratori variava dal 83% in meno al 478% in più rispetto a quanto dichiarato in etichetta (Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
- Il ramelteon, un agonista MT1/MT2, è approvato dalla FDA per l'insonnia caratterizzata da difficoltà di addormentamento (FDA label, Rozerem 2005)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
La melatonina è abbastanza piccola e lipofila da essere ben assorbita; il problema sono i tempi e la perdita di primo passaggio. Un involucro multistrato con spessore degli strati graduato può distribuire il rilascio nell'arco di diverse ore, appiattendo il picco. Un formato sublinguale o buccale con uno strato esterno mucoadesivo può far sì che parte della dose eviti il primo passaggio epatico. L'incapsulamento protegge inoltre la melatonina dalla luce e dall'ossidazione nei liquidi. I profili di rilascio vengono misurati con test di dissoluzione prima di formulare qualsiasi indicazione.
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