Schlaf und zirkadianer Rhythmus: Das Timing ist die Formulierung
Schlafprodukte scheitern eher am Timing als an der Dosis. Melatonin, der zentrale Wirkstoff, hat eine Halbwertszeit von unter einer Stunde und eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 15 %, sodass eine einfache Tablette lange vor dem Morgen ihren Höchstwert erreicht und wieder ausgeschieden ist. Kontrollierte Freisetzung ist die zugelassene Antwort in Europa, wo Melatonin mit verlängerter Freisetzung ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel ist, und das Designziel für die Arbeit von Vegalab in diesem Bereich.
Zirkadiane Biologie
Der Nucleus suprachiasmaticus gibt eine etwa 24-stündige innere Uhr vor, die jeden Morgen durch Licht neu gestellt wird. In der Dunkelheit schüttet die Zirbeldrüse Melatonin aus, das dem Körper über MT1- und MT2-Rezeptoren die Nacht signalisiert. Der Schlafdruck baut sich unabhängig davon über Adenosin auf. Die Melatoninausschüttung nimmt bei vielen Menschen mit dem Alter ab. Zugelassene Hypnotika wirken auf andere Ziele: GABA-A-Modulatoren, Orexin-Rezeptor-Antagonisten und den Melatonin-Agonisten Ramelteon. Für Inhaltsstoffe von Nahrungsergänzungsmitteln wie Magnesium, Glycin und L-Theanin gibt es begrenzte Humandaten.
Ein Molekül, mehrere rechtliche Kategorien
Melatonin ist in den USA ein Nahrungsergänzungsmittel und in Kanada ein Natural Health Product. In der EU ist Melatonin 2 mg mit verlängerter Freisetzung (Circadin) ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel gegen primäre Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren, und die nationalen Regeln zu Dosierungen in Nahrungsergänzungsmitteln unterscheiden sich. Im Vereinigten Königreich ist es verschreibungspflichtig. Eine für einen Markt entwickelte Formulierung kann im nächsten ein Arzneimittel sein. DSIP, ein Forschungspeptid, hat nirgendwo eine zugelassene Anwendung.
Das Abgabeproblem
Orales Melatonin hat aufgrund des First-Pass-Metabolismus in der Leber eine mittlere Bioverfügbarkeit von etwa 15 %, mit großer Schwankungsbreite. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 45 Minuten. Produkte mit sofortiger Freisetzung erzeugen daher einen kurzen, hohen Spitzenwert. Die Produktqualität ist ein eigenes Problem: Eine Analyse fand Melatoningehalte von 83 % unter bis 478 % über der deklarierten Menge. Stabilität, Gleichförmigkeit des Gehalts und Freisetzungsprofil sind allesamt durch die Formulierung gesteuerte Variablen. Eine Formulierung, die alle drei kontrolliert, ist reproduzierbarer als eine, die nur die Dosis erhöht.
Wichtige Fakten
- Die orale Bioverfügbarkeit von Melatonin liegt im Mittel bei etwa 15 % mit hoher interindividueller Variabilität (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- Melatonin 2 mg mit verlängerter Freisetzung ist in der EU als verschreibungspflichtiges Arzneimittel gegen primäre Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren zugelassen (EMA EPAR, Circadin 2007)
- Der Melatoningehalt in 31 Nahrungsergänzungsmitteln reichte von 83 % unter bis 478 % über der deklarierten Menge (Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
- Ramelteon, ein MT1/MT2-Agonist, ist von der FDA für Insomnie mit Einschlafschwierigkeiten zugelassen (FDA-Fachinformation, Rozerem 2005)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Melatonin ist klein und lipophil genug, um gut resorbiert zu werden; das Problem sind das Timing und der First-Pass-Verlust. Eine mehrschichtige Hülle mit abgestufter Schichtdicke kann die Freisetzung über mehrere Stunden verteilen und den Spitzenwert abflachen. Ein sublinguales oder bukkales Format mit einer mukoadhäsiven Außenschicht kann einen Teil der Dosis am hepatischen First-Pass vorbeiführen. Die Verkapselung schützt Melatonin in Flüssigkeiten außerdem vor Licht und Oxidation. Freisetzungsprofile werden durch Auflösungstests gemessen, bevor eine Aussage getroffen wird.
Weiterführende Lektüre
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