Emivita breve e clearance rapida
Un principio attivo eliminato in pochi minuti richiede somministrazioni frequenti oppure un modo per restare più a lungo in circolo. L'emivita breve è il motivo per cui il GLP-1 nativo non è mai diventato un farmaco, e il prolungamento dell'emivita è ciò che ha trasformato gli analoghi delle incretine in medicinali da assumere una volta alla settimana.
Perché i composti vengono eliminati rapidamente
I piccoli peptidi e le molecole idrofile sotto circa 60 kDa vengono filtrati dai reni. Enzimi plasmatici come la DPP-4 scindono i peptidi, e il metabolismo epatico elimina le piccole molecole lipofile. Il GLP-1 nativo dura circa 2 minuti; la melatonina da circa 40 a 60 minuti; il NAC circa 6 ore per il farmaco totale. Un'emivita breve produce picchi e valli marcati, il che può significare effetti collaterali al picco e nessuna attività nella valle. La via di eliminazione decide quale strategia di prolungamento può funzionare.
Strategie di prolungamento dell'emivita
Le strategie chimiche comprendono la PEGilazione, la fusione con albumina o frammenti Fc e l'acilazione con acidi grassi che favorisce il legame reversibile all'albumina. La semaglutide combina acilazione e una sostituzione resistente alla DPP-4 per raggiungere un'emivita di circa una settimana. Le strategie di formulazione comprendono iniezioni depot, gel in situ, microsfere e forme orali a rilascio controllato. La formulazione prolunga la fase di ingresso; l'eliminazione è determinata dalla molecola una volta libera nel plasma. La distinzione conta quando si leggono affermazioni sui formati a lunga durata d'azione.
Dove aiuta il rilascio controllato
Per gli integratori e le piccole molecole orali, il rilascio prolungato rende più uniformi i livelli plasmatici, abbassa le concentrazioni di picco e può ridurre la frequenza di assunzione. La melatonina è autorizzata in forma a rilascio prolungato nell'UE e altrove proprio per questo motivo, perché la forma a rilascio immediato viene eliminata in circa un'ora. Il rilascio controllato è centrale anche per gli iniettabili a lunga durata d'azione sviluppati dai partner farmaceutici, dove l'obiettivo è ridurre il numero di somministrazioni. Lo stesso principio vale per i nutrienti orali con breve permanenza plasmatica.
Dati chiave
- Il GLP-1 nativo ha un'emivita di circa 2 minuti a causa della degradazione da parte della DPP-4 (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- La semaglutide ha un'emivita di eliminazione di circa una settimana, che consente la somministrazione una volta alla settimana (etichetta FDA, Ozempic 2017)
- La PEGilazione prolunga l'emivita in circolo aumentando la dimensione idrodinamica e riducendo la clearance renale (Harris e Chess 2003, Nat Rev Drug Discov)
- La melatonina a rilascio prolungato 2 mg è autorizzata nell'UE come Circadin (EMA, Circadin EPAR 2007)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
I nostri strati prolungano la fase di ingresso. Strati sovrapposti con diverse velocità di erosione rilasciano un principio attivo per fasi, producendo da una sola dose un profilo di assorbimento più lungo e più piatto. Ciò è utile per le piccole molecole a emivita breve assunte per via orale o topica. Per i peptidi iniettati è complementare al prolungamento chimico dell'emivita.
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