تحلل الببتيدات بالبروتياز
صُمم الجهاز الهضمي لتقطيع البروتينات إلى أحماض أمينية، ولا يميّز بين ببتيد علاجي ووجبة طعام. فالبيبسين وبروتيازات البنكرياس وببتيدازات الحافة الفرشاتية تحلّل معظم الببتيدات غير المحمية في غضون دقائق، وهذا هو السبب الأول في أن جميع العلاجات الببتيدية تقريبًا تُحقن.
الإنزيمات المعنية
في المعدة، يشطر البيبسين عند البقايا الكارهة للماء والعطرية. وفي تجويف الأمعاء، يقطع التربسين والكيموتربسين والإيلاستاز والكربوكسي ببتيدازات القادمة من البنكرياس عند أنواع محددة من البقايا. وعند الظهارة، تشذّب إنزيمات الحافة الفرشاتية مثل aminopeptidase N وdipeptidyl peptidase IV، إضافةً إلى gamma-glutamyl transferase بالنسبة إلى الغلوتاثيون، ما تبقى. والببتيدات الخطية القصيرة الخالية من التعديلات الواقية هي الأكثر عرضة. ومجتمعةً، يمكن لهذه الإنزيمات أن تحوّل جرعة ببتيد غير محمي إلى شظايا قبل أن يصل معظمها إلى سطح الامتصاص.
ببتيد على هيئة سلسلة خرز تقطعه إنزيمات كهرمانية؛ ثم السلسلة نفسها داخل كرة متعددة الطبقات، وترتد الإنزيمات عنها.
كيف يستجيب المجال
يعدّل الكيميائيون الدوائيون الببتيد نفسه: الأحماض الأمينية D، والمثيلة على النيتروجين N، والتحلّق، وسلاسل الأحماض الدهنية الجانبية، كما في السيماغلوتايد. ويضيف مطورو التركيبات مثبطات البروتياز مثل الأبروتينين أو مثبط التربسين من فول الصويا، ومواد التحميض مثل حمض الستريك لكبح البروتيازات المعتمدة على pH، والأغلفة المعوية. وتحسّن هذه المناهج الثبات لكنها تُبقي النفاذية الخطوة المحددة للسرعة. وحتى أفضل توليفات هذه الاستراتيجيات لا توصل سليمًا وممتصًا إلا جزءًا صغيرًا من الجرعة.
الببتيدات المتأثرة
يواجه كل ببتيد في مكتبة المركّبات لدينا هذا الحاجز عند تناوله عن طريق الفم، من الببتيدات الثلاثية الصغيرة مثل الغلوتاثيون وGHK-Cu إلى نظائر الإنكريتين وBPC-157 وشظايا الثيموسين. ويغيّر الحجم والتسلسل والتعديلات سرعة قطع كل منها، لذا يُقاس الثبات تجاه البروتياز لكل مركّب على حدة بدلًا من افتراضه. ويتفاوت الوضع التنظيمي أيضًا تفاوتًا كبيرًا بين هذه الببتيدات، من أدوية معتمدة إلى مركّبات بحثية غير معتمدة، وكل ملف يذكره بوضوح. ويُختبر الثبات لكل تسلسل.
حقائق رئيسية
- بروتيازات التجويف والحافة الفرشاتية حاجز رئيسي أمام التوصيل الفموي للببتيدات (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
- تحمي السلسلة الجانبية من الحمض الدهني واستبدال Aib في السيماغلوتايد من DPP-4 وتدعم الارتباط بالألبومين (Lau et al. 2015, J Med Chem)
- يُعطَّل GLP-1 الأصلي بفعل DPP-4، ويبلغ عمر النصف في البلازما نحو 2 دقيقة (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- يبدأ gamma-glutamyl transferase الموجود على أسطح الخلايا تفكيك الغلوتاثيون (Wu et al. 2004, J Nutr)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
الحماية من البروتياز هي المجال الذي يكون فيه التغليف متعدد الطبقات أكثر مباشرةً من حيث الآلية. فالطبقات الكثيفة من البوليمرات الحيوية يمكنها أن تستبعد فيزيائيًا الإنزيمات التي تبلغ 20 إلى 35 كيلودالتون بينما يبقى الببتيد في الداخل، ويمكن للطبقات أن تحمل معها مثبطات بروتياز موضعية أو مواد تحميض. وتُقاس الحماية بوصفها ببتيدًا سليمًا مستعادًا بعد هضم متتابع يحاكي المعدة ثم الأمعاء. ولا تحل الحماية مشكلة النفاذية، لذا يُبلَّغ عن الاثنين.
اقترحوا ببتيدًا لفحصنا للحماية من البروتياز.
قراءات ذات صلة
آخر تحديث: