Abbau von Peptiden durch Proteasen
Der Verdauungstrakt ist dafür ausgelegt, Proteine in Aminosäuren zu zerlegen, und er unterscheidet nicht zwischen einem therapeutischen Peptid und einer Mahlzeit. Pepsin, Pankreasproteasen und Bürstensaum-Peptidasen bauen die meisten ungeschützten Peptide innerhalb von Minuten ab. Das ist der erste Grund, warum fast alle Peptidtherapeutika injiziert werden.
Die beteiligten Enzyme
Im Magen spaltet Pepsin an hydrophoben und aromatischen Resten. Im Darmlumen schneiden Trypsin, Chymotrypsin, Elastase und Carboxypeptidasen aus der Bauchspeicheldrüse an bestimmten Arten von Resten. Am Epithel kürzen Bürstensaumenzyme wie Aminopeptidase N und Dipeptidylpeptidase IV sowie die Gamma-Glutamyltransferase bei Glutathion, was übrig bleibt. Kurze lineare Peptide ohne schützende Modifikationen sind am anfälligsten. Zusammen können diese Enzyme eine ungeschützte Peptiddosis zu Fragmenten abbauen, bevor der Großteil davon die resorbierende Oberfläche erreicht.
Ein Peptid als Perlenkette wird von bernsteinfarbenen Enzymen zerschnitten; dann dieselbe Kette in einer mehrschichtigen Kugel, an der die Enzyme abprallen.
Wie das Fachgebiet reagiert
Medizinalchemiker verändern das Peptid selbst: D-Aminosäuren, N-Methylierung, Zyklisierung und Fettsäureseitenketten, wie bei Semaglutid. Formulierer fügen Proteaseinhibitoren wie Aprotinin oder Sojabohnen-Trypsininhibitor hinzu, Säuerungsmittel wie Zitronensäure, um pH-abhängige Proteasen zu unterdrücken, sowie magensaftresistente Überzüge. Diese Ansätze verbessern die Stabilität, lassen die Permeabilität aber weiterhin als geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bestehen. Selbst die besten Kombinationen dieser Strategien bringen nur einen kleinen Bruchteil der Dosis intakt zur Aufnahme.
Betroffene Peptide
Jedes Peptid in unserer Wirkstoffbibliothek trifft bei oraler Einnahme auf diese Barriere, von den kleinen Tripeptiden Glutathion und GHK-Cu bis zu Inkretin-Analoga, BPC-157 und Thymosin-Fragmenten. Größe, Sequenz und Modifikationen verändern, wie schnell jedes davon gespalten wird, daher wird die Proteasestabilität pro Wirkstoff gemessen und nicht angenommen. Auch der regulatorische Status variiert bei diesen Peptiden stark, von zugelassenen Arzneimitteln bis zu nicht zugelassenen Forschungssubstanzen, und jedes Profil nennt ihn klar. Die Stabilität wird pro Sequenz geprüft.
Wichtige Fakten
- Luminale und Bürstensaum-Proteasen sind eine Hauptbarriere für die orale Peptidabgabe (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
- Die Fettsäureseitenkette und die Aib-Substitution von Semaglutid schützen vor DPP-4 und unterstützen die Albuminbindung (Lau et al. 2015, J Med Chem)
- Natives GLP-1 wird durch DPP-4 inaktiviert und hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 2 Minuten (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- Die Gamma-Glutamyltransferase auf Zelloberflächen leitet den Abbau von Glutathion ein (Wu et al. 2004, J Nutr)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Bei der Abschirmung gegen Proteasen wirkt die geschichtete Verkapselung mechanistisch am direktesten. Dichte Biopolymerschichten können Enzyme von 20 bis 35 kDa physisch ausschließen, während das Peptid im Inneren bleibt, und die Schichten können zusätzlich lokale Proteaseinhibitoren oder Säuerungsmittel tragen. Der Schutz wird als intaktes Peptid gemessen, das nach aufeinanderfolgender simulierter Magen- und Darmverdauung wiedergefunden wird. Die Abschirmung löst das Permeabilitätsproblem nicht, daher werden beide berichtet.
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