Dégradation des peptides par les protéases

Le tube digestif est conçu pour découper les protéines en acides aminés, et il ne distingue pas un peptide thérapeutique d'un repas. La pepsine, les protéases pancréatiques et les peptidases de la bordure en brosse dégradent la plupart des peptides non protégés en quelques minutes, ce qui est la première raison pour laquelle presque tous les peptides thérapeutiques sont injectés.

Les enzymes en cause

Dans l'estomac, la pepsine clive au niveau des résidus hydrophobes et aromatiques. Dans la lumière intestinale, la trypsine, la chymotrypsine, l'élastase et les carboxypeptidases d'origine pancréatique coupent au niveau de types de résidus précis. Au niveau de l'épithélium, les enzymes de la bordure en brosse comme l'aminopeptidase N et la dipeptidyl peptidase IV, ainsi que la gamma-glutamyl transférase pour le glutathion, réduisent ce qui reste. Les peptides linéaires courts sans modifications protectrices sont les plus vulnérables. Ensemble, ces enzymes peuvent réduire une dose de peptide non protégé à l'état de fragments avant que la majeure partie n'atteigne la surface d'absorption.

Peptide en chaîne de perles découpé par des enzymes ambrées, puis la même chaîne à l'intérieur d'une sphère multicouche, sur laquelle les enzymes rebondissent.

Les réponses du secteur

Les chimistes médicinaux modifient le peptide lui-même : acides aminés D, N-méthylation, cyclisation et chaînes latérales d'acides gras, comme dans le sémaglutide. Les formulateurs ajoutent des inhibiteurs de protéases comme l'aprotinine ou l'inhibiteur de trypsine de soja, des acidifiants comme l'acide citrique pour freiner les protéases dépendantes du pH, et des enrobages entériques. Ces approches améliorent la stabilité, mais la perméabilité reste l'étape limitante. Même les meilleures combinaisons de ces stratégies ne délivrent qu'une petite fraction de la dose sous forme intacte et absorbée.

Peptides concernés

Chaque peptide de notre bibliothèque de composés rencontre cet obstacle lorsqu'il est pris par voie orale, des petits tripeptides glutathion et GHK-Cu aux analogues des incrétines, au BPC-157 et aux fragments de thymosine. La taille, la séquence et les modifications changent la vitesse à laquelle chacun est découpé ; la stabilité aux protéases est donc mesurée composé par composé plutôt que supposée. Le statut réglementaire varie aussi fortement d'un peptide à l'autre, des médicaments approuvés aux composés de recherche non approuvés, et chaque profil l'indique clairement. La stabilité est testée séquence par séquence.

Points clés

• Les protéases luminales et de la bordure en brosse sont un obstacle majeur à l'administration orale des peptides (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
• La chaîne latérale d'acide gras et la substitution par l'Aib du sémaglutide le protègent de la DPP-4 et favorisent sa liaison à l'albumine (Lau et al. 2015, J Med Chem)
• Le GLP-1 natif est inactivé par la DPP-4, avec une demi-vie plasmatique d'environ 2 minutes (Deacon et al. 1995, Diabetes)
• La gamma-glutamyl transférase à la surface des cellules amorce la dégradation du glutathion (Wu et al. 2004, J Nutr)

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