Degradación de péptidos por proteasas

El tubo digestivo está diseñado para cortar las proteínas en aminoácidos y no distingue un péptido terapéutico de una comida. La pepsina, las proteasas pancreáticas y las peptidasas del borde en cepillo degradan la mayoría de los péptidos sin protección en cuestión de minutos, y esa es la primera razón por la que casi todos los péptidos terapéuticos se inyectan.

Las enzimas implicadas

En el estómago, la pepsina corta en los residuos hidrofóbicos y aromáticos. En la luz intestinal, la tripsina, la quimotripsina, la elastasa y las carboxipeptidasas del páncreas cortan en tipos específicos de residuos. En el epitelio, las enzimas del borde en cepillo, como la aminopeptidasa N y la dipeptidil peptidasa IV, además de la gamma-glutamil transferasa en el caso del glutatión, recortan lo que queda. Los péptidos lineales cortos sin modificaciones protectoras son los más vulnerables. En conjunto, estas enzimas pueden reducir una dosis de péptido sin protección a fragmentos antes de que la mayor parte llegue a la superficie de absorción.

Péptido en forma de cadena de cuentas cortado por enzimas ámbar; luego la misma cadena dentro de una esfera multicapa, de la que rebotan las enzimas.

Cómo responde el sector

Los químicos medicinales modifican el propio péptido: aminoácidos D, N-metilación, ciclación y cadenas laterales de ácidos grasos, como en la semaglutida. Los formuladores añaden inhibidores de proteasas como la aprotinina o el inhibidor de tripsina de soya, acidificantes como el ácido cítrico para suprimir las proteasas dependientes del pH, y recubrimientos entéricos. Estos enfoques mejoran la estabilidad, pero la permeabilidad sigue siendo el paso limitante. Incluso las mejores combinaciones de estas estrategias logran que solo una pequeña fracción de la dosis llegue intacta y se absorba.

Péptidos afectados

Todos los péptidos de nuestra biblioteca de compuestos enfrentan esta barrera cuando se toman por vía oral, desde los tripéptidos pequeños glutatión y GHK-Cu hasta los análogos de incretinas, el BPC-157 y los fragmentos de timosina. El tamaño, la secuencia y las modificaciones cambian la rapidez con que se corta cada uno, por lo que la estabilidad frente a proteasas se mide por compuesto en lugar de suponerse. El estatus regulatorio también varía mucho entre estos péptidos, desde fármacos aprobados hasta compuestos de investigación no aprobados, y cada perfil lo indica claramente. La estabilidad se prueba por secuencia.

Datos clave

• Las proteasas luminales y del borde en cepillo son una barrera principal para la administración oral de péptidos (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
• La cadena lateral de ácido graso y la sustitución por Aib de la semaglutida la protegen frente a la DPP-4 y favorecen la unión a la albúmina (Lau et al. 2015, J Med Chem)
• El GLP-1 nativo es inactivado por la DPP-4 y tiene una vida media plasmática de unos 2 minutos (Deacon et al. 1995, Diabetes)
• La gamma-glutamil transferasa de la superficie celular inicia la degradación del glutatión (Wu et al. 2004, J Nutr)

Proponga un péptido para nuestra evaluación de protección frente a proteasas.

Lecturas relacionadas

• biblioteca de desafíos de liberación
• degradación por ácido gástrico
• vida media corta y eliminación rápida
• Programa de Liberación de Péptidos
• perfil del compuesto GHK-Cu
• perfil del compuesto BPC-157
• estado actual de la administración oral de péptidos
• péptidos en la biblioteca de ingredientes de Beauty Science