胜肽的蛋白酶降解
消化道的設計就是將蛋白質切割成胺基酸，而它無法區分治療用胜肽與一頓餐點。胃蛋白酶、胰臟蛋白酶與刷狀緣胜肽酶會在數分鐘內降解大多數未受保護的胜肽，這是幾乎所有胜肽療法都採用注射的首要原因。
相關的酵素
在胃中，胃蛋白酶在疏水性與芳香族殘基處切割。在腸腔中，來自胰臟的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶與羧肽酶會在特定類型的殘基處切割。在上皮處，胺肽酶 N 與二肽基肽酶 IV 等刷狀緣酵素，以及作用於麩胱甘肽的 γ-麩胺醯轉移酶，會修剪剩餘的部分。不具保護性修飾的短線性胜肽最為脆弱。這些酵素共同作用，可在大部分未受保護的胜肽劑量抵達吸收表面之前，將其分解為片段。
珠鏈狀胜肽被琥珀色酵素切斷；接著同一條鏈位於多層球體內，酵素被彈開。
業界如何因應
藥物化學家會修飾胜肽本身：D-胺基酸、N-甲基化、環化與脂肪酸側鏈，如司美格魯肽所採用的方式。配方師則會加入抑肽酶或大豆胰蛋白酶抑制劑等蛋白酶抑制劑、檸檬酸等酸化劑以抑制依賴 pH 的蛋白酶，以及腸溶包衣。這些方法能改善穩定性，但穿透性仍是速率限制步驟。即使是這些策略中最佳的組合，也只能使一小部分劑量以完整狀態被吸收。
受此影響的胜肽
我們化合物資料庫中的每一種胜肽，經口服用時都會面臨此障礙，從小型三胜肽麩胱甘肽與 GHK-Cu，到腸促胰素類似物、BPC-157 與胸腺素片段。大小、序列與修飾會改變各胜肽被切割的速度，因此蛋白酶穩定性是逐一化合物量測，而非假設。這些胜肽的法規狀態也差異極大，從已核准的藥物到未核准的研究用化合物都有，每份簡介都會明確說明。穩定性依各序列分別測試。
重點資訊
- 腸腔與刷狀緣蛋白酶是口服胜肽遞送的主要障礙（Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov）
- 司美格魯肽的脂肪酸側鏈與 Aib 取代可抵禦 DPP-4，並有助於與白蛋白結合（Lau et al. 2015, J Med Chem）
- 天然 GLP-1 會被 DPP-4 去活化，血漿半衰期約為 2 分鐘（Deacon et al. 1995, Diabetes）
- 細胞表面的 γ-麩胺醯轉移酶啟動麩胱甘肽的分解（Wu et al. 2004, J Nutr）
我們的遞送技術如何應用
蛋白酶屏蔽是分層包覆在機制上最直接的應用。緻密的生物聚合物層可在物理上排除 20 至 35 kDa 的酵素，而胜肽仍留在內部，各層也可共同裝載局部蛋白酶抑制劑或酸化劑。保護效果以依序經模擬胃液與腸液消化後回收的完整胜肽來量測。屏蔽無法解決穿透性問題，因此兩者都會報告。
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