Degradação de peptídeos por proteases
O trato digestivo foi projetado para cortar proteínas em aminoácidos, e não distingue um peptídeo terapêutico de uma refeição. A pepsina, as proteases pancreáticas e as peptidases da borda em escova degradam a maioria dos peptídeos desprotegidos em poucos minutos, e esse é o primeiro motivo pelo qual quase todos os peptídeos terapêuticos são injetados.
As enzimas envolvidas
No estômago, a pepsina cliva em resíduos hidrofóbicos e aromáticos. No lúmen intestinal, a tripsina, a quimotripsina, a elastase e as carboxipeptidases do pâncreas cortam em tipos específicos de resíduos. No epitélio, enzimas da borda em escova, como a aminopeptidase N e a dipeptidil peptidase IV, além da gama-glutamil transferase no caso da glutationa, aparam o que resta. Peptídeos lineares curtos sem modificações protetoras são os mais vulneráveis. Juntas, essas enzimas podem reduzir uma dose de peptídeo desprotegido a fragmentos antes que a maior parte dela chegue à superfície de absorção.
Peptídeo em forma de cadeia de contas cortado por enzimas âmbar; depois, a mesma cadeia dentro de uma esfera multicamadas, com as enzimas ricocheteando.
Como a área responde
Os químicos medicinais modificam o próprio peptídeo: D-aminoácidos, N-metilação, ciclização e cadeias laterais de ácidos graxos, como na semaglutida. Os formuladores adicionam inibidores de protease, como a aprotinina ou o inibidor de tripsina de soja, acidificantes como o ácido cítrico para suprimir proteases dependentes do pH, e revestimentos entéricos. Essas abordagens melhoram a estabilidade, mas ainda deixam a permeabilidade como etapa limitante. Mesmo as melhores combinações dessas estratégias levam apenas uma pequena fração da dose intacta e absorvida.
Peptídeos afetados
Todos os peptídeos da nossa biblioteca de compostos enfrentam essa barreira quando tomados por via oral, desde os pequenos tripeptídeos glutationa e GHK-Cu até os análogos de incretinas, o BPC-157 e os fragmentos de timosina. O tamanho, a sequência e as modificações mudam a velocidade com que cada um é cortado, por isso a estabilidade frente às proteases é medida composto a composto, e não presumida. A situação regulatória também varia muito entre esses peptídeos, de medicamentos aprovados a compostos de pesquisa não aprovados, e cada perfil a declara com clareza. A estabilidade é testada para cada sequência.
Dados principais
- As proteases luminais e da borda em escova são uma barreira primária à administração oral de peptídeos (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
- A cadeia lateral de ácido graxo e a substituição por Aib da semaglutida protegem contra a DPP-4 e favorecem a ligação à albumina (Lau et al. 2015, J Med Chem)
- O GLP-1 nativo é inativado pela DPP-4, com meia-vida plasmática de cerca de 2 minutos (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- A gama-glutamil transferase na superfície das células inicia a degradação da glutationa (Wu et al. 2004, J Nutr)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
A proteção contra proteases é onde o encapsulamento em camadas é mais direto do ponto de vista mecanístico. Camadas densas de biopolímeros podem excluir fisicamente enzimas de 20 a 35 kDa enquanto o peptídeo permanece no interior, e as camadas podem conter também inibidores de protease locais ou acidificantes. A proteção é medida como peptídeo intacto recuperado após digestão gástrica e intestinal simuladas em sequência. A proteção não resolve a permeabilidade, por isso as duas são relatadas.
Proponha um peptídeo para a nossa triagem de proteção contra proteases.
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