단백질분해효소에 의한 펩타이드 분해
소화관은 단백질을 아미노산으로 잘라내도록 설계되어 있으며, 치료용 펩타이드와 음식을 구별하지 않습니다. 펩신, 췌장 단백질분해효소, 솔가장자리 펩티드분해효소는 보호되지 않은 펩타이드 대부분을 몇 분 안에 분해하며, 이것이 거의 모든 펩타이드 치료제가 주사로 투여되는 첫 번째 이유입니다.
관련 효소
위에서 펩신은 소수성 및 방향족 잔기에서 절단합니다. 장 내강에서는 췌장에서 나온 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 카복시펩티데이스가 특정 유형의 잔기에서 절단합니다. 상피에서는 아미노펩티데이스 N과 디펩티딜 펩티데이스 IV 같은 솔가장자리 효소, 그리고 글루타티온의 경우 감마글루타밀 전이효소가 남은 부분을 다듬습니다. 보호 변형이 없는 짧은 선형 펩타이드가 가장 취약합니다. 이 효소들이 함께 작용하면 보호되지 않은 펩타이드 용량의 대부분이 흡수 표면에 도달하기 전에 조각으로 분해될 수 있습니다.
호박색 효소가 구슬 사슬 펩타이드를 자르고, 이어서 같은 사슬이 다층 구체 안에 있을 때는 효소가 튕겨 나갑니다.
업계의 대응 방식
의약화학자는 펩타이드 자체를 변형합니다: 세마글루타이드에 사용된 것처럼 D-아미노산, N-메틸화, 고리화, 지방산 곁사슬을 도입합니다. 제형 개발자는 아프로티닌이나 대두 트립신 억제제 같은 단백질분해효소 억제제, pH 의존성 단백질분해효소를 억제하는 구연산 같은 산성화제, 장용 코팅을 추가합니다. 이러한 접근법은 안정성을 개선하지만 여전히 투과성이 속도 제한 단계로 남습니다. 이러한 전략의 가장 좋은 조합조차 용량의 작은 일부만 온전한 상태로 흡수되게 합니다.
영향을 받는 펩타이드
저희 화합물 라이브러리의 모든 펩타이드는 경구로 복용할 때 이 장벽에 직면합니다. 작은 트리펩타이드인 글루타티온과 GHK-Cu부터 인크레틴 유사체, BPC-157, 티모신 단편까지 해당됩니다. 크기, 서열, 변형에 따라 각각이 절단되는 속도가 달라지므로, 단백질분해효소 안정성은 가정하지 않고 화합물별로 측정합니다. 규제상 지위도 승인된 의약품부터 승인되지 않은 연구용 화합물까지 이 펩타이드들 사이에서 크게 다르며, 각 프로필에 이를 명확히 기재합니다. 안정성은 서열별로 시험합니다.
핵심 사항
- 내강 및 솔가장자리 단백질분해효소는 경구 펩타이드 전달의 주요 장벽입니다(Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
- 세마글루타이드의 지방산 곁사슬과 Aib 치환은 DPP-4로부터 보호하고 알부민 결합을 돕습니다(Lau et al. 2015, J Med Chem)
- 천연 GLP-1는 DPP-4에 의해 불활성화되며 혈장 반감기는 약 2분입니다(Deacon et al. 1995, Diabetes)
- 세포 표면의 감마글루타밀 전이효소가 글루타티온 분해를 시작합니다(Wu et al. 2004, J Nutr)
당사 전달 기술의 적용 방식
단백질분해효소 차폐는 다층 캡슐화가 기전적으로 가장 직접적으로 작용하는 영역입니다. 조밀한 생체고분자 층은 펩타이드를 안에 둔 채 20~35 kDa의 효소를 물리적으로 배제할 수 있으며, 층에 국소 단백질분해효소 억제제나 산성화제를 함께 담을 수 있습니다. 보호 효과는 인공 위액 및 장액 소화를 차례로 거친 후 회수된 온전한 펩타이드로 측정합니다. 차폐로 투과성 문제가 해결되지는 않으므로 두 가지를 모두 보고합니다.
저희 단백질분해효소 차폐 스크리닝에 펩타이드를 제안해 주십시오.
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