Degradazione dei peptidi da parte delle proteasi
Il tratto digerente è progettato per scomporre le proteine in amminoacidi e non distingue un peptide terapeutico da un pasto. Pepsina, proteasi pancreatiche e peptidasi dell'orletto a spazzola degradano la maggior parte dei peptidi non protetti in pochi minuti, ed è questo il primo motivo per cui quasi tutte le terapie peptidiche vengono iniettate.
Gli enzimi coinvolti
Nello stomaco, la pepsina scinde in corrispondenza dei residui idrofobici e aromatici. Nel lume intestinale, tripsina, chimotripsina, elastasi e carbossipeptidasi di origine pancreatica tagliano in corrispondenza di specifici tipi di residui. A livello dell'epitelio, enzimi dell'orletto a spazzola come l'aminopeptidasi N e la dipeptidil peptidasi IV, oltre alla gamma-glutamil transferasi per il glutatione, rifiniscono ciò che resta. I peptidi lineari corti senza modifiche protettive sono i più vulnerabili. Insieme, questi enzimi possono ridurre in frammenti una dose di peptide non protetto prima che la maggior parte di essa raggiunga la superficie di assorbimento.
Peptide a catena di perle tagliato da enzimi ambra; poi la stessa catena dentro una sfera multistrato, da cui gli enzimi rimbalzano.
Come risponde il settore
I chimici farmaceutici modificano il peptide stesso: D-amminoacidi, N-metilazione, ciclizzazione e catene laterali di acidi grassi, come nella semaglutide. I formulatori aggiungono inibitori delle proteasi come l'aprotinina o l'inibitore della tripsina di soia, acidificanti come l'acido citrico per sopprimere le proteasi pH-dipendenti, e rivestimenti gastroresistenti. Questi approcci migliorano la stabilità ma lasciano comunque la permeabilità come fase limitante. Anche le migliori combinazioni di queste strategie fanno arrivare intatta e assorbita solo una piccola frazione della dose.
Peptidi interessati
Ogni peptide della nostra libreria di composti affronta questa barriera quando viene assunto per bocca, dai piccoli tripeptidi glutatione e GHK-Cu agli analoghi delle incretine, al BPC-157 e ai frammenti di timosina. Dimensioni, sequenza e modifiche cambiano la velocità con cui ciascuno viene tagliato, per cui la stabilità alle proteasi viene misurata per singolo composto anziché presunta. Anche lo stato normativo varia molto tra questi peptidi, dai farmaci approvati ai composti di ricerca non approvati, e ogni profilo lo indica chiaramente. La stabilità viene testata per singola sequenza.
Dati chiave
- Le proteasi luminali e dell'orletto a spazzola sono una barriera primaria alla veicolazione orale dei peptidi (Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov)
- La catena laterale di acido grasso e la sostituzione con Aib della semaglutide la proteggono dalla DPP-4 e favoriscono il legame all'albumina (Lau et al. 2015, J Med Chem)
- Il GLP-1 nativo viene inattivato dalla DPP-4, con un'emivita plasmatica di circa 2 minuti (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- La gamma-glutamil transferasi sulla superficie cellulare avvia la degradazione del glutatione (Wu et al. 2004, J Nutr)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
La schermatura dalle proteasi è l'ambito in cui l'incapsulamento a strati agisce nel modo meccanicisticamente più diretto. Strati densi di biopolimeri possono escludere fisicamente enzimi da 20 a 35 kDa mentre il peptide resta all'interno, e gli strati possono contenere anche inibitori locali delle proteasi o acidificanti. La protezione viene misurata come peptide intatto recuperato dopo digestione gastrica e intestinale simulata in sequenza. La schermatura non risolve la permeabilità, per cui vengono riportate entrambe.
Proponga un peptide per il nostro screening di schermatura dalle proteasi.
Letture correlate
Ultimo aggiornamento: