抗酸化防御と肝臓のサポート：グルタチオンとその前駆体
肝臓の主要な細胞内抗酸化物質はグルタチオンですが、これを直接送達することは困難です。経口のグルタチオンは吸収される前に大部分が分解され、その前駆体であるNACの経口バイオアベイラビリティはおよそ6から10%です。Vegalabのパイプラインプログラム（NAC NanoとGlutathione Nano）は、これら二つの分子の安定性と取り込みに取り組んでいます。
システムの仕組み
グルタチオンはトリペプチド（グルタミン酸、システイン、グリシン）で、肝細胞内にミリモル濃度で存在します。活性酸素種を中和し、ビタミンCとビタミンEを再生し、求電子性代謝物を抱合して排泄させます。合成はシステインの供給量によって制限されるため、N-アセチルシステイン（NAC）が前駆体として用いられます。上流では、Nrf2経路がグルタチオン合成酵素を調節しています。アセトアミノフェンの過量摂取などの毒性負荷によって肝臓のグルタチオンが枯渇すると、反応性代謝物が肝臓のタンパク質に結合します。NACは、その特定の状況に対する承認済みの解毒剤です。
化合物別の規制上の位置付け
静脈内投与のNAC（Acetadote）はアセトアミノフェンの過量摂取に対してFDAに承認されており、吸入用のNACは粘液溶解薬として承認されています。米国では、FDAが2022年に、ダイエタリーサプリメントとして販売されるNACについて執行裁量を行使する旨のガイダンスを公表しました。グルタチオンは、米国およびその他のいくつかの市場でサプリメント原料として販売されています。シリマリン（マリアアザミ）は、サプリメント原料または伝統的なハーブ原料です。これらの原料はいずれも、承認された医薬品の添付文書以外で、肝疾患の治療や予防を表示することはできません。
送達の課題
グルタチオンは腸内でガンマ-グルタミルトランスフェラーゼによって加水分解され、健康なボランティアにおいて3 gの単回経口投与では血漿中のグルタチオンは上昇しませんでした。ある六か月間の試験では、より長期間の毎日の投与によって体内の貯蔵量が増加したため、エビデンスは一様ではありません。NACは吸収されますが、広範な初回通過代謝を受け、その硫黄臭が液体の剤形を難しくしています。どちらの分子も容易に酸化され、グルタチオンはジスルフィドであるGSSGに、NACは二量体になります。保存中の安定性は、吸収と同じくらい重要な問題です。
主な事実
- 静脈内投与のアセチルシステイン（Acetadote）は、アセトアミノフェンの過量摂取後の肝障害を予防または軽減する目的でFDAに承認されています（FDAラベル、Acetadote 2004）
- ヒトにおけるNACの経口バイオアベイラビリティは、還元型NACで約4%、総NACで約9%でした（Olsson et al. 1988, Eur J Clin Pharmacol 34:77）
- 健康なボランティアにおいて、グルタチオン3 gの単回経口投与では血漿中のグルタチオンは増加しませんでした（Witschi et al. 1992, Eur J Clin Pharmacol 43:667）
- 6か月間のグルタチオンの毎日の経口摂取により、血液と頬粘膜細胞中のグルタチオン貯蔵量が増加しました（Richie et al. 2015, Eur J Nutr 54:251）
- FDAは、ダイエタリーサプリメントとして表示された特定のNAC製品について執行裁量を行使すると表明しました（FDAガイダンス、Policy Regarding N-acetyl-L-cysteine、2022）
当社の送達技術の応用
どちらの分子も、空気や水に触れると酸化する遊離チオールを持っています。多層のバイオポリマーシェルは保存中の酸素と水分への曝露を低減し、低pHに耐えるよう設計された外層は、放出を胃より先へずらすことができます。グルタチオンの場合、目標は刷子縁での酵素による加水分解を低減することであり、これは安定性試験と薬物動態試験によって測定されます。
NAC NanoまたはGlutathione Nanoのパートナーシップ条件については、当社チームにご相談ください。
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