Difesa antiossidante e supporto epatico: il glutatione e i suoi precursori

Il principale antiossidante intracellulare del fegato è il glutatione, ed è difficile da rilasciare direttamente. Il glutatione orale viene in gran parte degradato prima dell'assorbimento, e il suo precursore NAC ha una biodisponibilità orale compresa approssimativamente tra 6 e 10%. I programmi della pipeline di sviluppo di Vegalab (NAC Nano e Glutathione Nano) affrontano la stabilità e l'assorbimento di queste due molecole.

Come funziona il sistema

Il glutatione è un tripeptide (glutammato, cisteina, glicina) presente a livelli millimolari nelle cellule epatiche. Neutralizza le specie reattive dell'ossigeno, rigenera le vitamine C ed E e coniuga i metaboliti elettrofili per l'escrezione. La sintesi è limitata dalla disponibilità di cisteina, ed è per questo che la N-acetilcisteina (NAC) è usata come precursore. A monte, la via Nrf2 regola gli enzimi di sintesi del glutatione. Quando un carico tossico come un sovradosaggio di paracetamolo esaurisce il glutatione epatico, i metaboliti reattivi si legano alle proteine del fegato; la NAC è l'antidoto approvato per quella specifica situazione.

Stato normativo per composto

La NAC per via endovenosa (Acetadote) è approvata dalla FDA per il sovradosaggio di paracetamolo, e la NAC per via inalatoria è approvata come mucolitico. Negli Stati Uniti, nel 2022 la FDA ha pubblicato una guida in cui dichiarava che avrebbe esercitato discrezionalità nell'applicazione delle norme per la NAC venduta come integratore alimentare. Il glutatione è venduto come ingrediente di integratori negli Stati Uniti e in diversi altri mercati. La silimarina (cardo mariano) è un ingrediente di integratori o un ingrediente erboristico tradizionale. Nessuno di questi ingredienti può riportare un'indicazione di trattamento o prevenzione delle malattie epatiche al di fuori dell'etichetta di un farmaco approvato.

Il problema del rilascio

Il glutatione viene idrolizzato dalla gamma-glutamiltransferasi nell'intestino, e una singola dose orale di 3 g non ha aumentato il glutatione plasmatico in volontari sani. Una somministrazione giornaliera più prolungata ha aumentato le riserve corporee in uno studio di sei mesi, per cui le evidenze sono contrastanti. La NAC viene assorbita ma subisce un esteso metabolismo di primo passaggio, e il suo odore di zolfo complica i formati liquidi. Entrambe le molecole si ossidano facilmente: il glutatione nel suo disolfuro GSSG, la NAC nel suo dimero. La stabilità a scaffale è un problema tanto quanto l'assorbimento.

Dati chiave

• L'acetilcisteina EV (Acetadote) è approvata dalla FDA per prevenire o ridurre il danno epatico dopo un sovradosaggio di paracetamolo (FDA label, Acetadote 2004)
• La biodisponibilità orale della NAC nell'uomo era di circa 4% per la NAC ridotta e 9% per la NAC totale (Olsson et al. 1988, Eur J Clin Pharmacol 34:77)
• Una singola dose orale di 3 g di glutatione non ha aumentato il glutatione plasmatico in volontari sani (Witschi et al. 1992, Eur J Clin Pharmacol 43:667)
• Il glutatione orale assunto ogni giorno per 6 mesi ha aumentato le riserve di glutatione nel sangue e nelle cellule buccali (Richie et al. 2015, Eur J Nutr 54:251)
• La FDA ha dichiarato che eserciterà discrezionalità nell'applicazione delle norme per alcuni prodotti a base di NAC etichettati come integratori alimentari (FDA guidance, Policy Regarding N-acetyl-L-cysteine, 2022)

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