Defesa antioxidante e suporte hepático: a glutationa e seus precursores

O principal antioxidante intracelular do fígado é a glutationa, e ela é difícil de entregar diretamente. A glutationa oral é em grande parte degradada antes da absorção, e seu precursor, a NAC, tem biodisponibilidade oral de aproximadamente 6 a 10%. Os programas do portfólio em desenvolvimento da Vegalab (NAC Nano e Glutathione Nano) tratam da estabilidade e da captação dessas duas moléculas.

Como o sistema funciona

A glutationa é um tripeptídeo (glutamato, cisteína, glicina) presente em níveis milimolares nas células do fígado. Ela neutraliza espécies reativas de oxigênio, regenera as vitaminas C e E e conjuga metabólitos eletrofílicos para excreção. A síntese é limitada pelo suprimento de cisteína, e é por isso que a N-acetilcisteína (NAC) é usada como precursor. A montante, a via Nrf2 regula as enzimas de síntese da glutationa. Quando uma carga tóxica, como uma superdosagem de paracetamol, esgota a glutationa hepática, metabólitos reativos se ligam às proteínas do fígado; a NAC é o antídoto aprovado para essa situação específica.

Situação regulatória por composto

A NAC intravenosa (Acetadote) é aprovada pela FDA para superdosagem de paracetamol, e a NAC inalada é aprovada como mucolítico. Nos EUA, a FDA publicou em 2022 uma orientação informando que exerceria discricionariedade na fiscalização da NAC vendida como suplemento alimentar. A glutationa é vendida como ingrediente de suplementos nos EUA e em vários outros mercados. A silimarina (cardo-mariano) é um ingrediente de suplementos ou fitoterápico tradicional. Nenhum desses ingredientes pode trazer alegação de tratar ou prevenir doenças hepáticas fora da bula de um medicamento aprovado.

O problema da entrega

A glutationa é hidrolisada pela gama-glutamiltransferase no intestino, e uma dose oral única de 3 g não elevou a glutationa plasmática em voluntários saudáveis. Uma dosagem diária mais longa elevou os estoques corporais em um ensaio de seis meses, portanto as evidências são mistas. A NAC é absorvida, mas sofre extenso metabolismo de primeira passagem, e seu odor sulfuroso complica os formatos líquidos. Ambas as moléculas oxidam com facilidade: a glutationa em seu dissulfeto GSSG, a NAC em seu dímero. A estabilidade na prateleira é um problema tão grande quanto a absorção.

Dados principais

• A acetilcisteína IV (Acetadote) é aprovada pela FDA para prevenir ou atenuar a lesão hepática após superdosagem de paracetamol (bula da FDA, Acetadote 2004)
• A biodisponibilidade oral da NAC em humanos foi de cerca de 4% para a NAC reduzida e 9% para a NAC total (Olsson et al. 1988, Eur J Clin Pharmacol 34:77)
• Uma dose oral única de 3 g de glutationa não aumentou a glutationa plasmática em voluntários saudáveis (Witschi et al. 1992, Eur J Clin Pharmacol 43:667)
• A glutationa oral diária por 6 meses aumentou os estoques de glutationa no sangue e nas células bucais (Richie et al. 2015, Eur J Nutr 54:251)
• A FDA informou que exercerá discricionariedade na fiscalização de determinados produtos de NAC rotulados como suplementos alimentares (orientação da FDA, Policy Regarding N-acetyl-L-cysteine, 2022)

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