Baixa permeabilidade de membrana
Uma molécula dissolvida e intacta ainda precisa atravessar o epitélio intestinal, e muitas não conseguem. Tamanho, polaridade e ligações de hidrogênio determinam se um composto passa através das células ou entre elas, e moléculas grandes e polares, como os peptídeos, são o caso mais difícil na liberação.
Como as moléculas atravessam
A maioria dos fármacos orais atravessa por difusão transcelular passiva, que favorece moléculas pequenas e moderadamente lipofílicas. A via paracelular, pelas junções firmes, admite apenas moléculas hidrofílicas pequenas, com um limite efetivo de tamanho de algumas centenas de daltons. A captação mediada por carreadores ajuda nutrientes como aminoácidos e alguns nucleosídeos. Moléculas que violam a regra dos cinco de Lipinski, incluindo a maioria dos peptídeos, glicosídeos polares e muitos biológicos, apresentam absorção baixa e variável. Para esses compostos, é a permeabilidade, e não a solubilidade, que define o teto.
Promotores de permeação
Promotores de permeação intestinal, como o SNAC, o caprato de sódio e formulações de ácidos graxos de cadeia média, perturbam as membranas de forma transitória ou afrouxam as junções firmes. Eles são a base da semaglutida oral e da octreotida oral aprovadas. Os efeitos são locais, de curta duração e dependentes da dose, a biodisponibilidade continua baixa e variável, e a administração com alimentos ou o volume de água importam. A segurança dos promotores no uso crônico é um foco regulatório. Por isso, os formuladores buscam manter a exposição ao promotor local, breve e bem caracterizada.
Medindo a permeabilidade
Monocamadas de Caco-2, PAMPA e tecido em câmara de Ussing fornecem valores de permeabilidade aparente que se correlacionam com a absorção em humanos para fármacos absorvidos passivamente. A alta permeabilidade no BCS é definida como 85% ou mais da dose absorvida. Para peptídeos, os dados in vitro superestimam o sucesso, por isso é necessária farmacocinética em animais antes de qualquer alegação. Transportadores de efluxo e o metabolismo nas células Caco-2 também podem distorcer os resultados, por isso o transporte bidirecional e a recuperação devem ser relatados com cada valor de permeabilidade.
Dados principais
- Absorção ou permeação baixas são mais prováveis quando um composto tem mais de 5 doadores de ligação de hidrogênio, mais de 10 aceptores de ligação de hidrogênio, MW acima de 500 ou logP acima de 5 (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
- A permeabilidade em Caco-2 se correlaciona com a fração absorvida em humanos para fármacos transportados passivamente (Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
- Os promotores de permeação sustentam os produtos clínicos de peptídeos orais, mas resultam em biodisponibilidade modesta e variável (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
- A biodisponibilidade da semaglutida oral é de cerca de 0,4 a 1% (bula da FDA, Rybelsus 2019)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
O encapsulamento ajuda a permeabilidade de forma indireta. Camadas externas mucoadesivas mantêm as partículas junto ao epitélio, e as camadas internas podem liberar um promotor e o ativo juntos no mesmo ponto, aumentando a concentração local de ambos. Essa colocalização é o princípio em que o SNAC se baseia. As camadas não tornam lipofílica uma molécula grande e polar, por isso esperamos ganhos incrementais e os testamos em Caco-2 e em modelos animais antes de qualquer alegação.
Envie um ativo limitado pela permeabilidade para uma triagem de viabilidade em Caco-2.
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