膜穿透性不佳
已溶解且完整的分子仍必須穿越腸道上皮，而許多分子無法做到。大小、極性與氫鍵決定化合物是穿過細胞還是從細胞之間通過，而胜肽等大型極性分子是遞送中最困難的情況。
分子如何穿越
大多數口服藥物以被動跨細胞擴散穿越，此途徑有利於小型、中度親脂的分子。經由緊密連接的細胞旁途徑只允許小型親水分子通過，有效大小上限為數百道耳頓。載體介導的攝取有助於胺基酸與部分核苷等營養素的吸收。違反 Lipinski 五規則的分子，包括大多數胜肽、極性醣苷與許多生物製劑，吸收量低且變異大。對這些化合物而言，設定上限的是穿透性而非溶解度。
穿透促進劑
SNAC、癸酸鈉與中鏈脂肪酸配方等腸道穿透促進劑會短暫擾動細胞膜或鬆開緊密連接。它們是已核准之口服司美格魯肽與口服奧曲肽的基礎。其作用是局部、短暫且依劑量而定的，生體可用率仍低且變異大，而與食物併服或飲水量都有影響。長期使用促進劑的安全性是法規關注的重點。因此，配方師力求使促進劑的暴露保持局部、短暫且特性明確。
量測穿透性
Caco-2 單層細胞、PAMPA 與 Ussing 腔室組織可得出表觀穿透係數，對被動吸收的藥物而言，此數值與人體吸收相關。BCS 高穿透性的定義為劑量的 85% 以上被吸收。對胜肽而言，體外數據會高估成功率，因此在提出任何宣稱之前都需要動物藥物動力學數據。Caco-2 細胞中的外排轉運蛋白與代謝也可能扭曲結果，因此每個穿透性數值都應一併報告雙向轉運與回收率。
重點資訊
- 當化合物的氫鍵供體超過 5 個、氫鍵受體超過 10 個、分子量超過 500 或 logP 超過 5 時，較可能出現吸收或穿透不佳（Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3）
- 對被動轉運的藥物而言，Caco-2 穿透性與人體吸收分率相關（Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun）
- 穿透促進劑是臨床口服胜肽產品的基礎，但所得的生體可用率有限且變異大（Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev）
- 口服司美格魯肽的生體可用率約為 0.4 至 1%（FDA 標示，Rybelsus 2019）
我們的遞送技術如何應用
包覆是間接幫助穿透性。黏膜黏附外層可使粒子貼附在上皮上，而內層可在同一位置同時釋放促進劑與活性成分，提高兩者的局部濃度。這種共同定位正是 SNAC 所依賴的原理。分層並不會讓大型極性分子變得親脂，因此我們預期的是漸進式的改善，並在提出任何宣稱之前以 Caco-2 與動物模型進行測試。
寄送受穿透性限制的活性成分，進行 Caco-2 可行性篩選。
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