낮은 막 투과성

용해된 온전한 분자라도 여전히 장 상피를 통과해야 하며, 많은 분자가 이를 통과하지 못합니다. 크기, 극성, 수소 결합은 화합물이 세포를 통과할지 세포 사이를 통과할지를 결정하며, 펩타이드처럼 크고 극성이 강한 분자는 전달에서 가장 어려운 경우입니다.

분자가 통과하는 방식

대부분의 경구 약물은 수동적 세포 경유 확산으로 통과하며, 이는 작고 적당히 지용성인 분자에 유리합니다. 밀착 연접을 통과하는 세포 간 경로는 작은 친수성 분자만 받아들이며, 실질적인 크기 한계는 수백 달톤입니다. 운반체 매개 흡수는 아미노산과 일부 뉴클레오사이드 같은 영양소에 도움이 됩니다. 대부분의 펩타이드, 극성 배당체, 많은 생물의약품을 포함하여 Lipinski의 다섯 가지 규칙(rule of five)을 벗어나는 분자는 낮고 들쭉날쭉한 흡수를 보입니다. 이러한 화합물에서는 용해도가 아니라 투과성이 상한을 정합니다.

투과 촉진제

SNAC, 카프르산나트륨, 중쇄 지방산 제형 같은 장 투과 촉진제는 일시적으로 막을 교란하거나 밀착 연접을 느슨하게 합니다. 이들은 승인된 경구 세마글루타이드와 경구 옥트레오타이드의 기반입니다. 효과는 국소적이고 짧으며 용량 의존적이고, 생체이용률은 여전히 낮고 들쭉날쭉하며, 음식이나 물의 양과 함께 투여하는지가 중요합니다. 만성 사용 시 촉진제의 안전성은 규제상 주요 관심사입니다. 따라서 제형 개발자는 촉진제 노출을 국소적이고 짧으며 잘 특성화된 상태로 유지하는 것을 목표로 합니다.

투과성 측정

Caco-2 단층, PAMPA, Ussing 챔버 조직은 수동적으로 흡수되는 약물의 인체 흡수와 상관관계가 있는 겉보기 투과도 값을 제공합니다. BCS의 고투과성은 용량의 85% 이상이 흡수되는 것으로 정의됩니다. 펩타이드의 경우 시험관 데이터가 성공 가능성을 과대 예측하므로, 어떤 주장을 하기 전에 동물 약동학이 필요합니다. Caco-2 세포의 유출 수송체와 대사도 결과를 왜곡할 수 있으므로, 모든 투과도 값과 함께 양방향 수송과 회수율을 보고해야 합니다.

핵심 사항

• 화합물이 수소 결합 공여체 5개 초과, 수소 결합 수용체 10개 초과, 분자량 500 초과 또는 logP 5 초과일 때 흡수나 투과가 낮을 가능성이 더 큽니다(Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
• Caco-2 투과도는 수동적으로 수송되는 약물에서 인체 흡수 분율과 상관관계가 있습니다(Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
• 투과 촉진제는 임상용 경구 펩타이드 제품의 기반이지만 생체이용률은 크지 않고 들쭉날쭉합니다(Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
• 경구 세마글루타이드의 생체이용률은 약 0.4~1%입니다(FDA label, Rybelsus 2019)

투과성이 제한된 활성 성분을 Caco-2 타당성 스크리닝에 보내 주십시오.

함께 읽을 글

• 전달 과제 라이브러리
• 유출 수송체
• 단백질분해효소에 의한 펩타이드 분해
• Peptide Delivery Program
• 비강 전달
• 경구 펩타이드 전달의 최신 동향
• 생체이용률 측정 방법
• Vegalab 캡슐화 플랫폼