ضعف النفاذية عبر الأغشية

لا يزال على الجزيء الذائب السليم أن يعبر ظهارة الأمعاء، وكثير من الجزيئات لا يعبرها. فالحجم والقطبية والروابط الهيدروجينية تحدد ما إذا كان المركّب يمر عبر الخلايا أو بينها، والجزيئات الكبيرة القطبية مثل الببتيدات هي الحالة الأصعب في التوصيل.

كيف تعبر الجزيئات

تعبر معظم الأدوية الفموية بالانتشار السلبي عبر الخلايا، وهو ما يفضّل الجزيئات الصغيرة المعتدلة المحبة للدهون. ولا يسمح المسار بين الخلايا عبر الوصلات المحكمة إلا للجزيئات الصغيرة المحبة للماء، مع حد فعلي للحجم يبلغ بضع مئات من الدالتونات. ويساعد الامتصاص بوساطة الحوامل المغذيات مثل الأحماض الأمينية وبعض النيوكليوزيدات. والجزيئات التي تخالف قاعدة الخمسة لـLipinski، ومنها معظم الببتيدات والغليكوزيدات القطبية وكثير من المستحضرات البيولوجية، تُظهر امتصاصًا منخفضًا ومتفاوتًا. وبالنسبة إلى هذه المركّبات، فإن النفاذية لا الذوبانية هي التي تضع السقف.

معززات النفاذ

تُحدث معززات النفاذ المعوية مثل SNAC وكابرات الصوديوم وتركيبات الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة اضطرابًا عابرًا في الأغشية أو تُرخي الوصلات المحكمة. وهي أساس السيماغلوتايد الفموي والأوكتريوتيد الفموي المعتمدين. وتأثيراتها موضعية وقصيرة الأمد ومعتمدة على الجرعة، ويبقى التوافر الحيوي منخفضًا ومتفاوتًا، ويهم التناول مع الطعام أو حجم الماء. وسلامة المعززات عند الاستخدام المزمن محل تركيز تنظيمي. لذا يسعى مطورو التركيبات إلى إبقاء التعرض للمعزز موضعيًا وقصيرًا ومحدد الخصائص جيدًا.

قياس النفاذية

تعطي الطبقات الأحادية Caco-2 وPAMPA ونسيج حجرة Ussing قيم نفاذية ظاهرية ترتبط بالامتصاص لدى البشر للأدوية الممتصة سلبيًا. وتُعرَّف النفاذية العالية في BCS بامتصاص 85% أو أكثر من الجرعة. وبالنسبة إلى الببتيدات، تبالغ البيانات المخبرية في التنبؤ بالنجاح، لذا تلزم دراسات حرائك دوائية على الحيوانات قبل أي ادعاء. ويمكن أيضًا لناقلات الدفق الخارجي والاستقلاب في خلايا Caco-2 أن تشوّه النتائج، لذا ينبغي الإبلاغ عن النقل ثنائي الاتجاه ونسبة الاستعادة مع كل قيمة نفاذية.

حقائق رئيسية

• يكون ضعف الامتصاص أو النفاذ أرجح عندما يكون للمركّب أكثر من 5 مانحات للرابطة الهيدروجينية، أو أكثر من 10 مستقبلات للرابطة الهيدروجينية، أو وزن جزيئي يتجاوز 500، أو logP يتجاوز 5 (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
• ترتبط نفاذية Caco-2 بالجزء الممتص لدى البشر للأدوية المنقولة سلبيًا (Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
• تقوم منتجات الببتيدات الفموية السريرية على معززات النفاذ، لكنها تعطي توافرًا حيويًا متواضعًا ومتفاوتًا (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
• يبلغ التوافر الحيوي للسيماغلوتايد الفموي نحو 0.4 إلى 1% (FDA label, Rybelsus 2019)

أرسلوا مادة فعالة محدودة النفاذية لفحص جدوى في Caco-2.

قراءات ذات صلة

• مكتبة تحديات التوصيل
• ناقلات الدفق الخارجي
• تحلل الببتيدات بالبروتياز
• برنامج توصيل الببتيدات
• التوصيل الأنفي
• أحدث ما وصل إليه توصيل الببتيدات الفموي
• كيف يُقاس التوافر الحيوي
• منصة التغليف من Vegalab