Geringe Membranpermeabilität
Ein gelöstes, intaktes Molekül muss immer noch das Darmepithel überwinden, und vielen gelingt das nicht. Größe, Polarität und Wasserstoffbrückenbindungen bestimmen, ob ein Wirkstoff durch die Zellen oder zwischen ihnen hindurchgelangt, und große polare Moleküle wie Peptide sind der schwierigste Fall der Wirkstoffabgabe.
Wie Moleküle die Barriere überwinden
Die meisten oralen Arzneimittel gelangen durch passive transzelluläre Diffusion hindurch, die kleine, mäßig lipophile Moleküle begünstigt. Der parazelluläre Weg durch die Tight Junctions lässt nur kleine hydrophile Moleküle passieren, mit einer effektiven Größengrenze von einigen hundert Dalton. Die carriervermittelte Aufnahme hilft Nährstoffen wie Aminosäuren und einigen Nukleosiden. Moleküle, die gegen Lipinskis Fünferregel verstoßen, darunter die meisten Peptide, polare Glykoside und viele Biologika, zeigen eine geringe und schwankende Aufnahme. Bei diesen Wirkstoffen setzt die Permeabilität, nicht die Löslichkeit, die Obergrenze.
Permeationsverstärker
Intestinale Permeationsverstärker wie SNAC, Natriumcaprat und Formulierungen mit mittelkettigen Fettsäuren stören vorübergehend Membranen oder lockern Tight Junctions. Sie sind die Grundlage des zugelassenen oralen Semaglutids und des oralen Octreotids. Die Effekte sind lokal, kurzlebig und dosisabhängig, die Bioverfügbarkeit bleibt gering und schwankend, und die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung oder die Wassermenge spielen eine Rolle. Die Sicherheit von Verstärkern bei Daueranwendung steht im Fokus der Behörden. Formulierer streben daher an, die Exposition gegenüber Verstärkern lokal, kurz und gut charakterisiert zu halten.
Messung der Permeabilität
Caco-2-Monolayer, PAMPA und Ussing-Kammer-Gewebe liefern Werte der scheinbaren Permeabilität, die bei passiv aufgenommenen Arzneimitteln mit der Aufnahme beim Menschen korrelieren. Hohe Permeabilität nach BCS ist definiert als eine Aufnahme von 85 % oder mehr der Dosis. Bei Peptiden überschätzen In-vitro-Daten den Erfolg, daher ist vor jeder Aussage Pharmakokinetik im Tiermodell erforderlich. Efflux-Transporter und Metabolismus in Caco-2-Zellen können die Ergebnisse ebenfalls verzerren, daher sollten bidirektionaler Transport und Wiederfindung mit jedem Permeabilitätswert angegeben werden.
Wichtige Fakten
- Eine schlechte Aufnahme oder Permeation ist wahrscheinlicher, wenn ein Wirkstoff mehr als 5 H-Brücken-Donoren, mehr als 10 H-Brücken-Akzeptoren, eine Molmasse über 500 oder einen logP über 5 aufweist (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
- Die Caco-2-Permeabilität korreliert bei passiv transportierten Arzneimitteln mit dem beim Menschen aufgenommenen Anteil (Artursson und Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
- Permeationsverstärker bilden die Grundlage der klinischen oralen Peptidprodukte, ergeben aber eine bescheidene, schwankende Bioverfügbarkeit (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
- Die Bioverfügbarkeit von oralem Semaglutid liegt bei etwa 0,4 bis 1 % (FDA-Label, Rybelsus 2019)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Verkapselung hilft der Permeabilität indirekt. Mukoadhäsive Außenschichten halten Partikel am Epithel, und innere Schichten können einen Verstärker und den Wirkstoff gemeinsam an derselben Stelle freisetzen, was die lokale Konzentration beider erhöht. Auf dieser Kolokalisation beruht das Prinzip von SNAC. Schichten machen ein großes polares Molekül nicht lipophil, daher erwarten wir schrittweise Verbesserungen und prüfen sie vor jeder Aussage in Caco-2- und Tiermodellen.
Senden Sie einen permeabilitätslimitierten Wirkstoff für ein Caco-2-Machbarkeits-Screening.
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