Baja permeabilidad de membrana
Una molécula disuelta e intacta todavía tiene que atravesar el epitelio intestinal, y muchas no lo logran. El tamaño, la polaridad y los enlaces de hidrógeno determinan si un compuesto pasa a través de las células o entre ellas, y las moléculas grandes y polares, como los péptidos, son el caso más difícil en la liberación.
Cómo atraviesan las moléculas
La mayoría de los fármacos orales atraviesa por difusión transcelular pasiva, que favorece a las moléculas pequeñas y moderadamente lipofílicas. La vía paracelular, a través de las uniones estrechas, solo admite moléculas hidrofílicas pequeñas, con un límite de tamaño efectivo de unos pocos cientos de daltons. La captación mediada por transportadores favorece a nutrientes como los aminoácidos y algunos nucleósidos. Las moléculas que incumplen la regla de cinco de Lipinski, entre ellas la mayoría de los péptidos, los glucósidos polares y muchos productos biológicos, muestran una absorción baja y variable. Para estos compuestos, el techo lo fija la permeabilidad y no la solubilidad.
Potenciadores de la permeación
Los potenciadores de la permeación intestinal, como el SNAC, el caprato de sodio y las formulaciones de ácidos grasos de cadena media, alteran de forma transitoria las membranas o aflojan las uniones estrechas. Son la base de la semaglutida oral y del octreótido oral aprobados. Sus efectos son locales, breves y dependientes de la dosis, la biodisponibilidad sigue siendo baja y variable, y la administración junto con alimentos o el volumen de agua influyen. La seguridad de los potenciadores en el uso crónico es un foco regulatorio. Por eso, los formuladores buscan que la exposición al potenciador sea local, breve y bien caracterizada.
Medición de la permeabilidad
Las monocapas Caco-2, el PAMPA y el tejido en cámara de Ussing dan valores de permeabilidad aparente que se correlacionan con la absorción en humanos para los fármacos de absorción pasiva. En el BCS, la permeabilidad alta se define como 85 % o más de la dosis absorbida. En el caso de los péptidos, los datos in vitro sobreestiman el éxito, por lo que se necesita farmacocinética en animales antes de cualquier declaración. Los transportadores de eflujo y el metabolismo en las células Caco-2 también pueden distorsionar los resultados, por lo que el transporte bidireccional y la recuperación deben informarse junto con cada valor de permeabilidad.
Datos clave
- Una mala absorción o permeación es más probable cuando un compuesto tiene más de 5 donadores de enlaces de hidrógeno, más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno, un PM superior a 500 o un logP superior a 5 (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
- La permeabilidad en Caco-2 se correlaciona con la fracción absorbida en humanos para los fármacos de transporte pasivo (Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
- Los potenciadores de la permeación son la base de los productos peptídicos orales clínicos, pero dan una biodisponibilidad modesta y variable (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
- La biodisponibilidad de la semaglutida oral es de aproximadamente 0.4 a 1 % (etiqueta de la FDA, Rybelsus 2019)
Cómo se aplica nuestra tecnología de liberación
La encapsulación ayuda a la permeabilidad de forma indirecta. Las capas externas mucoadhesivas mantienen las partículas contra el epitelio, y las capas internas pueden liberar un potenciador y el activo juntos en el mismo punto, lo que eleva la concentración local de ambos. Esa colocalización es el principio en el que se basa el SNAC. Las capas no vuelven lipofílica una molécula grande y polar, por lo que esperamos mejoras graduales y las probamos en modelos Caco-2 y en animales antes de cualquier declaración.
Envíe un activo limitado por la permeabilidad para una evaluación de viabilidad en Caco-2.
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