Scarsa permeabilità di membrana
Una molecola disciolta e intatta deve comunque attraversare l'epitelio intestinale, e molte non ci riescono. Dimensioni, polarità e legami a idrogeno determinano se un composto passa attraverso le cellule o tra di esse, e le molecole grandi e polari come i peptidi sono il caso più difficile nella veicolazione.
Come le molecole attraversano la barriera
La maggior parte dei farmaci orali attraversa per diffusione transcellulare passiva, che favorisce le molecole piccole e moderatamente lipofile. La via paracellulare attraverso le giunzioni strette ammette solo piccole molecole idrofile, con un limite dimensionale effettivo di qualche centinaio di dalton. L'assorbimento mediato da trasportatori aiuta nutrienti come gli amminoacidi e alcuni nucleosidi. Le molecole che violano la regola del cinque di Lipinski, compresi la maggior parte dei peptidi, i glicosidi polari e molti farmaci biologici, mostrano un assorbimento basso e variabile. Per questi composti è la permeabilità, non la solubilità, a fissare il limite massimo.
Promotori di permeazione
I promotori di permeazione intestinale come SNAC, caprato di sodio e le formulazioni di acidi grassi a catena media perturbano transitoriamente le membrane o allentano le giunzioni strette. Sono alla base della semaglutide orale e dell'octreotide orale approvati. Gli effetti sono locali, di breve durata e dose-dipendenti, la biodisponibilità resta bassa e variabile, e contano l'assunzione con il cibo e il volume d'acqua. La sicurezza dei promotori nell'uso cronico è un punto di attenzione normativo. I formulatori mirano quindi a mantenere l'esposizione ai promotori locale, breve e ben caratterizzata.
Misurare la permeabilità
I monostrati di Caco-2, il PAMPA e i tessuti in camera di Ussing forniscono valori di permeabilità apparente che correlano con l'assorbimento nell'uomo per i farmaci assorbiti passivamente. L'alta permeabilità secondo il BCS è definita come l'assorbimento di almeno il 85% della dose. Per i peptidi, i dati in vitro sovrastimano il successo, per cui serve la farmacocinetica sull'animale prima di qualsiasi dichiarazione. Anche i trasportatori di efflusso e il metabolismo nelle cellule Caco-2 possono distorcere i risultati, per cui il trasporto bidirezionale e il recupero vanno riportati con ogni valore di permeabilità.
Dati chiave
- Uno scarso assorbimento o una scarsa permeazione sono più probabili quando un composto ha più di 5 donatori di legami a idrogeno, più di 10 accettori di legami a idrogeno, PM superiore a 500 o logP superiore a 5 (Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3)
- La permeabilità in Caco-2 correla con la frazione assorbita nell'uomo per i farmaci a trasporto passivo (Artursson e Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun)
- I promotori di permeazione sono alla base dei prodotti peptidici orali in uso clinico, ma danno una biodisponibilità modesta e variabile (Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev)
- La biodisponibilità della semaglutide orale è compresa circa tra 0,4 e 1% (etichetta FDA, Rybelsus 2019)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
L'incapsulamento aiuta la permeabilità in modo indiretto. Gli strati esterni mucoadesivi trattengono le particelle contro l'epitelio, e gli strati interni possono rilasciare insieme, nello stesso punto, un promotore e il principio attivo, aumentando la concentrazione locale di entrambi. Questa co-localizzazione è il principio su cui si basa lo SNAC. Gli strati non rendono lipofila una molecola grande e polare, per cui ci aspettiamo miglioramenti incrementali e li testiamo in Caco-2 e in modelli animali prima di qualsiasi dichiarazione.
Ci invii un principio attivo limitato dalla permeabilità per uno screening di fattibilità in Caco-2.
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