Trasportatori di efflusso (P-gp)
Alcuni composti entrano nelle cellule intestinali e vengono subito pompati di nuovo fuori. La glicoproteina P e i trasportatori ABC correlati si trovano sulla superficie degli enterociti rivolta verso il lume ed esportano un'ampia gamma di substrati, riducendo l'assorbimento orale, rendendolo variabile e creando rischi di interazione tra farmaci.
Come funziona l'efflusso
La glicoproteina P (ABCB1) è una pompa ATP-dipendente che riconosce molte molecole lipofile, spesso cationiche. Nell'intestino lavora insieme al CYP3A4 nelle stesse cellule, per cui un composto pompato fuori e riassorbito ripetutamente ha più occasioni di essere metabolizzato. La proteina di resistenza del carcinoma mammario (ABCG2) e MRP2 aggiungono ulteriore capacità di efflusso. L'espressione varia lungo l'intestino e da persona a persona, il che contribuisce a un'esposizione variabile. Ne risulta che la stessa dose può dare esposizioni molto diverse in due persone.
Composti interessati
La digossina è il classico substrato sonda in clinica. Tra i principi attivi naturali, studi in vitro e su animali identificano diversi flavonoidi e alcaloidi, tra cui la berberina, come substrati o modulatori. Molti polifenoli inibiscono inoltre la P-gp ad alte concentrazioni, il che è rilevante per le interazioni con i farmaci da prescrizione. Le autorità regolatorie richiedono la valutazione dei trasportatori per i nuovi farmaci perché l'inibizione può aumentare l'esposizione ai substrati co-somministrati. Gran parte delle evidenze sui prodotti naturali resta preclinica e non è stata confermata in studi di farmacocinetica sull'uomo.
Risposte di formulazione
Diversi eccipienti comuni inibiscono la P-gp in vitro, tra cui la vitamina E TPGS, il polisorbato 80 e alcuni poloxameri. I sistemi lipidici possono inoltre spostare l'assorbimento verso le vie linfatiche. Un'inibizione deliberata della P-gp va valutata rispetto al rischio di interazione con i medicinali che il consumatore potrebbe già assumere. La maggior parte dei dati di inibizione in vitro proviene da concentrazioni che potrebbero non essere raggiunte nell'intestino umano, per cui un effetto della formulazione va confermato con uno studio di trasporto bidirezionale e, in ultima analisi, con la farmacocinetica sull'uomo.
Dati chiave
- La glicoproteina P limita la biodisponibilità orale e media le interazioni tra farmaci per molti substrati (Lin e Yamazaki 2003, Clin Pharmacokinet)
- La FDA raccomanda una valutazione in vitro per stabilire se i farmaci sperimentali sono substrati o inibitori di P-gp e BCRP (linea guida FDA, ICH M12 Drug Interaction Studies, 2024)
- La vitamina E TPGS inibisce in vitro l'efflusso mediato dalla glicoproteina P (Dintaman e Silverman 1999, Pharm Res)
- I copolimeri a blocchi Pluronic inibiscono la P-gp riducendo l'ATP e alterando la fluidità di membrana (Batrakova e Kabanov 2008, J Control Release)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
L'incapsulamento può cambiare il modo in cui un substrato incontra il trasportatore. Rilasciare il principio attivo in un picco concentrato a livello dell'epitelio può saturare parzialmente la P-gp a livello locale, e gli strati esterni possono contenere eccipienti con inibizione della P-gp documentata in vitro. Poiché un'inibizione sistemica della P-gp influirebbe su altri medicinali, i nostri progetti puntano a effetti locali e vengono valutati per il rischio di interazione, non per la massima inibizione.
Richieda una revisione della formulazione che tenga conto dei trasportatori.
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