Meia-vida curta e depuração rápida
Um ativo que é depurado em minutos precisa de doses frequentes ou de uma forma de permanecer mais tempo em circulação. A meia-vida curta é o motivo pelo qual o GLP-1 nativo nunca se tornou um medicamento, e pelo qual o prolongamento da meia-vida transformou os análogos de incretinas em medicamentos de uso semanal.
Por que os compostos são depurados rapidamente
Peptídeos pequenos e moléculas hidrofílicas abaixo de cerca de 60 kDa são filtrados pelos rins. Enzimas plasmáticas como a DPP-4 clivam peptídeos, e o metabolismo hepático remove pequenas moléculas lipofílicas. O GLP-1 nativo dura cerca de 2 minutos; a melatonina, cerca de 40 a 60 minutos; a NAC, em torno de 6 horas para o fármaco total. A meia-vida curta produz picos e vales acentuados, o que pode significar efeitos colaterais no pico e ausência de atividade no vale. A via de depuração decide qual estratégia de prolongamento pode funcionar.
Estratégias de prolongamento da meia-vida
As estratégias químicas incluem a PEGuilação, a fusão com albumina ou fragmentos Fc e a acilação com ácidos graxos, que promove a ligação reversível à albumina. A semaglutida combina acilação e uma substituição resistente à DPP-4 para atingir meia-vida de cerca de uma semana. As estratégias de formulação incluem injeções de depósito, géis in situ, microesferas e formas orais de liberação controlada. A formulação prolonga a fase de entrada; a eliminação é definida pela molécula depois que ela está livre no plasma. A distinção importa ao ler alegações sobre formatos de ação prolongada.
Onde a liberação controlada ajuda
Para suplementos e pequenas moléculas orais, a liberação prolongada suaviza os níveis plasmáticos, reduz as concentrações de pico e pode reduzir a frequência das doses. A melatonina é autorizada na forma de liberação prolongada na UE e em outros lugares exatamente por esse motivo, pois a forma de liberação imediata é depurada em cerca de uma hora. A liberação controlada também é central para os injetáveis de ação prolongada desenvolvidos por parceiros farmacêuticos, nos quais o objetivo é reduzir o número de administrações. O mesmo princípio se aplica a nutrientes orais com curta permanência no plasma.
Dados principais
- O GLP-1 nativo tem meia-vida de cerca de 2 minutos devido à degradação pela DPP-4 (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- A semaglutida tem meia-vida de eliminação de cerca de uma semana, o que permite a dosagem uma vez por semana (bula da FDA, Ozempic 2017)
- A PEGuilação prolonga a meia-vida circulante ao aumentar o tamanho hidrodinâmico e reduzir a depuração renal (Harris and Chess 2003, Nat Rev Drug Discov)
- A melatonina de liberação prolongada de 2 mg é autorizada na UE como Circadin (EMA, Circadin EPAR 2007)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
Nossas camadas prolongam a fase de entrada. Camadas sobrepostas com diferentes taxas de erosão liberam um ativo em etapas, produzindo um perfil de absorção mais longo e mais plano a partir de uma única dose. Isso é útil para pequenas moléculas de meia-vida curta tomadas por via oral ou tópica. Para peptídeos injetados, complementa o prolongamento químico da meia-vida.
Converse conosco sobre um perfil de liberação controlada para o seu ativo.
Leituras relacionadas
Última atualização: