為何大多數胜肽是注射而非吞服？
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大多數胜肽需要注射，是因為腸道本來就是用來消化它們的。胃酸與胃蛋白酶，接著是胰臟酶與刷狀緣酶，會將胜肽分解為胺基酸，而殘存的胜肽分子太大且過於親水，無法穿過腸道內壁1。依賴滲透促進劑的口服胜肽（例如口服司美格魯肽）進入血液的比例約為 1% 或更低，因此注射仍是預設方式3,4。
胜肽被吞下後會發生什麼？
胜肽是由胺基酸組成的短鏈。常見的慣例將 2 至 50 個胺基酸的鏈稱為胜肽，較長的鏈稱為蛋白質，但界線並不明確：含 51 個胺基酸的人類胰島素，兩種說法都有人使用1。由於在腸道中穩定性差且通透性有限，治療用胜肽與蛋白質通常以注射方式給予1。
第一道障礙是酸。健康成人的胃液 pH 約為 1.5 至 3.5，在十二指腸升至約 pH 5 至 6，在小腸下段則為 pH 7 至 81。胃蛋白酶是胃部分解蛋白質的酶，在 pH 2 至 3 時作用最佳，會將胜肽鍵切斷成較小的片段1。在模擬胃液中，30 分鐘後已檢測不到任何胰島素1。
小腸會再加入胰臟酶，包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶與彈性蛋白酶，接著刷狀緣上的胜肽酶會將剩餘部分切成三胜肽、二胜肽與單一胺基酸1。在一項比較 17 種胜肽藥物的研究中，只有 3 種在人體腸液中經過 30 分鐘後仍然留存：環孢素（99% 完整）、去胺加壓素（25%）與奧曲肽（22%），而這三種如今都有口服劑型上市1。
為何胜肽無法穿過腸壁？
即使胜肽在消化中存活，仍必須穿過黏液，這是一種由杯狀細胞分泌、可困住外來物質的黏稠凝膠；在人體中，最厚的黏液層位於胃部（約 180 微米）與結腸1。黏液下方是單層上皮細胞，其中約 90% 為具吸收功能的腸細胞，彼此以緊密連接封合，使腸道內壁成為阻擋大分子的守門者1。
胜肽並不適合以任一途徑穿越這層細胞。穿過細胞（跨細胞途徑）預計極為緩慢，因為胜肽親水、帶有許多可形成氫鍵的基團，且分子量通常遠超過 500 道耳頓1。從細胞之間通過（細胞旁途徑）則必須經過約 3 至 10 埃的充水孔隙，分子量超過約 500 道耳頓的分子通常無法利用；即使經滲透促進劑打開，這些孔隙仍小於 20 奈米，且僅占腸道表面的 0.01% 至 0.1%1。
個體之間也有差異。黏液狀態、酶的分泌與腸道蠕動因人而異，而這種差異本身就是口服胜肽的一道障礙1。
| 關卡 | 對胜肽的影響 | 資料來源 |
|---|---|---|
| 胃酸與胃蛋白酶 | pH 1.5 至 3.5；胃蛋白酶切斷胜肽鍵，在 pH 2 至 3 時活性最高 | 1 |
| 胰臟酶 | 胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶與彈性蛋白酶在小腸中分解胜肽 | 1 |
| 刷狀緣胜肽酶 | 將剩餘片段切成二胜肽、三胜肽與胺基酸 | 1 |
| 黏液層 | 可困住外來物質的黏稠凝膠；在人體胃部厚約 180 微米 | 1 |
| 上皮與緊密連接 | 3 至 10 埃的孔隙會排除大多數超過 500 道耳頓的分子 | 1 |
哪些胜肽已可口服使用？
少數胜肽藥物已獲准口服使用，而且各自以不同方式克服腸道障礙。環孢素（cyclosporine）是分子量為 1202 的環狀胜肽，於 1990 年成為美國第一個獲准的口服胜肽配方，五年後又推出改良配方1。利那洛肽（linaclotide）是由 14 個胺基酸組成的胜肽，完全避開了吸收問題：它在腸道內表面局部作用，吸收極少，全身可利用量可忽略8。
兩項較新的產品使用滲透促進劑。口服司美格魯肽（semaglutide）於 2019 年獲准，採用暫時性通透性促進劑技術的口服奧曲肽（octreotide）膠囊則於 2020 年跟進1。奧曲肽膠囊為腸溶包衣，非活性成分中含有辛酸鈉7。在標示所載的健康受試者單次給藥研究中，膠囊需要約為注射劑 200 倍的奧曲肽，才能達到相近的整體暴露量，而食物會使吸收減少約 90%7。
| 胜肽 | 遞送方式 | 標示或文獻所載內容 |
|---|---|---|
| 環孢素 | 採自乳化配方的環狀胜肽1 | 在人體腸液中經過 30 分鐘後 99% 保持完整1 |
| 去胺加壓素 | 已上市的口服劑型1 | 在人體腸液中經過 30 分鐘後 25% 保持完整1 |
| 奧曲肽 | 含暫時性通透性促進劑的腸溶包衣膠囊1,7 | 所需胜肽約為注射劑的 200 倍，才能達到相近暴露量；食物使吸收減少約 90%7 |
| 司美格魯肽 | 與吸收促進劑 SNAC 共同配製的錠劑4 | 估計絕對生物利用度約 0.4% 至 1%4 |
| 利那洛肽 | 在腸腔內局部作用8 | 吸收極少，全身可利用量可忽略8 |
口服司美格魯肽與注射劑相比如何？
司美格魯肽是一種 GLP-1 類似物，與人體荷爾蒙的序列同源性為 94%，經修飾後可與白蛋白結合並抵抗 DPP-4 酶的分解，使其半衰期約為一週4。錠劑與 salcaprozate sodium（SNAC）共同配製，有助於司美格魯肽吸收，且主要在胃部吸收4。其估計絕對生物利用度，原始錠劑約為 0.4% 至 1%，同一標示上的較新錠劑配方則約為 1% 至 2%4。每週一次的皮下注射，絕對生物利用度為 89%5。
錠劑只有在嚴格條件下才能發揮作用。其標示規定須於早晨空腹服用錠劑，配水不超過 4 盎司，之後至少間隔 30 分鐘才可進食、飲用飲料或服用其他口服藥物4。一項臨床藥理試驗的藥物動力學分析估計，在上述建議條件下口服生物利用度為 0.8%，服藥後禁食時間越長則越高，配水越多則越低6。生物利用度的個體內變異為 137%，而每日服用與長半衰期可將穩態暴露量的變異降至約 33%6。
| 特性 | 錠劑 | 注射劑 |
|---|---|---|
| 絕對生物利用度 | 約0.4%至1%（原始錠劑）或1%至2%（新款錠劑）4 | 89%5 |
| 給藥時程 | 每日一次4 | 每週一次5 |
| 飲食與飲水 | 空腹，搭配最多4盎司的水，並等待30分鐘4 | 隨餐或空腹皆可5 |
| 途徑 | 口服；主要於胃部吸收，並藉助 SNAC4 | 腹部、大腿或上臂的皮下5 |
| 半衰期 | 約1週4 | 約1週5 |
有哪些技術被用來讓胜肽能夠口服？
研究人員逐一突破各道障礙。策略包括滲透促進劑、腸道酵素抑制劑，以及黏液穿透性胜肽與細胞穿透性胜肽2。其他方法包括腸溶包衣、奈米粒子與腸道微型裝置1。酵素抑制劑的作用方式，是以可逆或不可逆的方式與原本會切斷胜肽的酵素結合1。胰島素、降鈣素、副甲狀腺素與血管加壓素的口服版本皆已進入臨床試驗2。
目前成果仍屬有限。口服司美格魯肽、奧曲肽與鮭魚降鈣素已完成第三期試驗，但以傳統滲透促進劑為基礎的口服胜肽配方，生體可用率低且變異大，約為1%3。奈米粒子劑型大多令人失望，由於載藥量低、釋放控制不佳、腸道細胞攝取量低及難以放大生產，鮮少有原型進入臨床試驗3。藥物化學家也正在設計較小且穩定的巨環胜肽，其吸收可能優於線性胜肽3。
為何注射仍是多數胜肽的預設給藥方式？
因為口服產品在發揮作用之前，勢必會損失大部分的胜肽。在生體可用率約為1%的情況下，只有藥效強且合成成本可負擔的胜肽，才是實際可行的口服候選藥物3。最佳候選藥物具有寬廣的治療指數、在腸道中具一定穩定性、較長的排除半衰期及較低的清除率3。司美格魯肽符合此特性，其半衰期長達一週4,3。
注射也有實際的代價。長期注射會帶來遵從性問題，包括疼痛、對針頭的排斥與局部刺激，這也是為何有大量研究投入替代方案1,2。然而對多數胜肽而言，低膜通透性、代謝與快速清除，仍是製成實用錠劑的阻礙3。
重點摘要
- 胃酸、胃蛋白酶、胰臟酵素與刷狀緣胜肽酶，會在多數胜肽被吸收之前將其分解。
- 腸道內壁會排除大多數超過約500道爾頓的分子，因此多數胜肽無法透過被動方式攝取。
- 在17種胜肽藥物中，僅有3種在人體腸液中撐過30分鐘，而這三種目前皆有口服劑型上市。
- 在嚴格空腹條件下，口服司美格魯肽的絕對生體可用率約為0.4%至1%，而注射劑型為89%。
- 含滲透促進劑的口服胜肽產品，生體可用率通常約為1%，因此只有藥效強且價格可負擔的胜肽適合口服途徑。
參考文獻
- Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives
- Advances in oral peptide therapeutics
- Systemic delivery of peptides by the oral route: Formulation and medicinal chemistry approaches
- RYBELSUS (semaglutide) tablets and OZEMPIC (semaglutide) tablets, for oral use: prescribing information
- OZEMPIC (semaglutide) injection, for subcutaneous use: prescribing information
- Clinical Pharmacokinetics of Oral Semaglutide: Analyses of Data from Clinical Pharmacology Trials
- MYCAPSSA (octreotide) delayed-release capsules, for oral use: prescribing information
- LINZESS (linaclotide) capsules, for oral use: prescribing information