استقلاب المرور الأول
قد يُمتص المركّب جيدًا ومع ذلك لا يكاد يصل إلى مجرى الدم. يحوّل استقلاب المرور الأول في جدار الأمعاء والكبد جزءًا كبيرًا من الجرعة الفموية قبل أن تدور في الدم، ولهذا يُظهر الريسفيراترول وNAC وكثير من البوليفينولات مستويات منخفضة من المركّب الأصلي رغم الامتصاص الجيد.
أين تحدث الخسارة
بعد عبور جدار الأمعاء، يمر المركّب الممتص عبر خلايا معوية غنية بالسيتوكروم P450 3A4 وإنزيمات الاقتران، ثم ينتقل عبر الوريد البابي إلى الكبد قبل أن يصل إلى الدورة الدموية الجهازية. والغلوكورونة والسلفتة مهمتان على نحو خاص للبوليفينولات: يُمتص الريسفيراترول بنسبة 70% تقريبًا، ومع ذلك تكون كل المادة الدائرة تقريبًا مستقلبات مقترنة. ويساوي التوافر الحيوي الفموي الجزء الممتص مضروبًا في الأجزاء التي تفلت من استقلاب الأمعاء والكبد. وقد يكون أي من هذه الأجزاء هو العامل المحدِّد لمركّب معيّن.
كيف يتجنبه مطورو التركيبات
المسارات التي تتجاوز الوريد البابي تتجنب تأثيرات المرور الأول: التوصيل تحت اللسان، والشدقي، والأنفي، وعبر الجلد، والحقني. وعلى المسار الفموي، يمكن للمركّبات شديدة المحبة للدهون المصاغة مع دهون طويلة السلسلة أن تدخل اللمف المعوي وتصل إلى الدورة الدموية عبر القناة الصدرية متجاوزةً الكبد. وتثبيط الإنزيمات، كما في البيبرين، نهج آخر لكنه يثير مخاوف التداخل لأن الإنزيمات نفسها تصفّي أدوية كثيرة. وغالبًا ما يكون اختيار المسار أكثر فاعلية من محاولة معالجة خسارة المرور الأول داخل شكل فموي.
لماذا تظل المستقلبات مهمة
انخفاض التوافر الحيوي للمركّب الأصلي ليس فشلًا دائمًا. فلبعض المواد الفعالة مستقلبات لها نشاطها الخاص أو تعمل مخزونًا دائرًا يُعاد تحويله في الأنسجة. وبالنسبة إلى NMN وNR، فالقراءة المعتبرة هي مستقلبات NAD+ لا المادة الأولية نفسها. لذا فإن دراسة التركيبة المفيدة تقيس الأنواع المهمة بيولوجيًا، لا الجزيء الأصلي وحده، وتقارنها بمرجع غير مُصاغ. وإلا أسيء تفسير المكاسب.
حقائق رئيسية
- يُمتص الريسفيراترول بنسبة 70% تقريبًا، لكن التوافر الحيوي الفموي للمركّب الأصلي يكاد يكون صفرًا بسبب الاقتران السريع (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- يبلغ التوافر الحيوي الفموي لـNAC نحو 6 إلى 10% بسبب استقلاب المرور الأول (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- يمكن للتركيبات القائمة على الدهون أن تعزز النقل اللمفاوي المعوي الذي يتجاوز استقلاب المرور الأول الكبدي (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- يثبط البيبرين الغلوكورونة الكبدية والمعوية، ورفع التعرض للكركمين لدى البشر (Shoba et al. 1998, Planta Med)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
يمكن للتغليف أن يقلل خسارة المرور الأول بطريقتين. فالطبقات الغنية بالدهون المصممة حول كيمياء الدهون الثلاثية طويلة السلسلة قد تفضّل الامتصاص اللمفاوي للمواد الفعالة شديدة المحبة للدهون، وهو مسار يتجاوز الكبد. ويمكن للأشكال اللاصقة بالمخاط المخصصة للاستخدام الشدقي أو تحت اللسان أن تضع المادة الفعالة في نسيج يُصرَّف مباشرةً إلى الدورة الدموية الجهازية. ولا ينطبق أي منهما على كل مركّب، والمواد الفعالة المحبة للماء مثل NAC مرشحة ضعيفة للمسار اللمفاوي.
اطلبوا تحليلًا للمسارات وفق ملف المرور الأول لمادتكم الفعالة.
قراءات ذات صلة
آخر تحديث: