Metabolismo de primeira passagem
Um composto pode ser bem absorvido e mesmo assim mal chegar à corrente sanguínea. O metabolismo de primeira passagem na parede intestinal e no fígado transforma grande parte de uma dose oral antes que ela circule, e é por isso que o resveratrol, a NAC e muitos polifenóis apresentam baixos níveis do composto original apesar da boa absorção.
Onde ocorre a perda
Depois de atravessar a parede intestinal, um composto absorvido passa por enterócitos ricos em citocromo P450 3A4 e em enzimas de conjugação e segue pela veia porta até o fígado antes de chegar à circulação sistêmica. A glicuronidação e a sulfatação são particularmente importantes para os polifenóis: o resveratrol é absorvido em cerca de 70%, mas quase todo o material circulante é formado por metabólitos conjugados. A biodisponibilidade oral é igual à fração absorvida multiplicada pelas frações que escapam do metabolismo intestinal e hepático. Qualquer uma dessas frações pode ser a limitante para um determinado composto.
Como os formuladores a evitam
Vias que contornam a veia porta evitam os efeitos de primeira passagem: administração sublingual, bucal, intranasal, transdérmica e parenteral. Na via oral, compostos altamente lipofílicos formulados com lipídios de cadeia longa podem entrar na linfa intestinal e chegar à circulação pelo ducto torácico, contornando o fígado. A inibição enzimática, como com a piperina, é outra abordagem, mas levanta preocupações de interação porque as mesmas enzimas eliminam muitos medicamentos. Escolher uma via costuma ser mais eficaz do que tentar corrigir a perda de primeira passagem dentro de um formato oral.
Por que os metabólitos ainda importam
Baixa biodisponibilidade do composto original nem sempre é um fracasso. Para alguns ativos, os metabólitos têm atividade própria ou atuam como um reservatório circulante que é convertido de volta nos tecidos. Para o NMN e o NR, a leitura relevante é o metaboloma do NAD+, não o próprio precursor. Um estudo de formulação útil, portanto, mede as espécies que importam biologicamente, não apenas a molécula original, e as compara com uma referência não formulada. Caso contrário, os ganhos são mal interpretados.
Dados principais
- O resveratrol é cerca de 70% absorvido, mas a biodisponibilidade oral do composto original é quase nula devido à conjugação rápida (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- A biodisponibilidade oral da NAC é de cerca de 6 a 10% por causa do metabolismo de primeira passagem (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- Formulações à base de lipídios podem promover o transporte linfático intestinal, que contorna o metabolismo hepático de primeira passagem (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- A piperina inibe a glicuronidação hepática e intestinal e aumentou a exposição à curcumina em humanos (Shoba et al. 1998, Planta Med)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
O encapsulamento pode reduzir a perda de primeira passagem de duas maneiras. Camadas ricas em lipídios projetadas com base na química de triglicerídeos de cadeia longa podem favorecer a captação linfática de ativos altamente lipofílicos, uma via que contorna o fígado. Formatos mucoadesivos para uso bucal ou sublingual podem posicionar o ativo em um tecido drenado diretamente para a circulação sistêmica. Nenhuma das duas se aplica a todos os compostos, e ativos hidrofílicos como a NAC são maus candidatos à via linfática.
Solicite uma análise de vias do perfil de primeira passagem do seu ativo.
Leituras relacionadas
Última atualização: