Metabolismo de primer paso
Un compuesto puede absorberse bien y aun así apenas llegar al torrente sanguíneo. El metabolismo de primer paso en la pared intestinal y el hígado transforma gran parte de una dosis oral antes de que circule, por eso el resveratrol, la NAC y muchos polifenoles muestran niveles bajos del compuesto original pese a una buena absorción.
Dónde se produce la pérdida
Tras atravesar la pared intestinal, un compuesto absorbido pasa por enterocitos ricos en citocromo P450 3A4 y en enzimas de conjugación, y luego viaja por la vena porta hasta el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. La glucuronidación y la sulfatación son especialmente importantes para los polifenoles: el resveratrol se absorbe en aproximadamente un 70 %, pero casi todo el material circulante corresponde a metabolitos conjugados. La biodisponibilidad oral equivale a la fracción absorbida multiplicada por las fracciones que escapan al metabolismo intestinal y hepático. Cualquiera de estas fracciones puede ser la limitante para un compuesto determinado.
Cómo lo evitan los formuladores
Las vías que evitan la vena porta evitan los efectos de primer paso: la administración sublingual, bucal, intranasal, transdérmica y parenteral. En la vía oral, los compuestos muy lipofílicos formulados con lípidos de cadena larga pueden entrar en la linfa intestinal y llegar a la circulación por el conducto torácico, sin pasar por el hígado. La inhibición enzimática, como con la piperina, es otro enfoque, pero plantea dudas sobre interacciones porque las mismas enzimas eliminan muchos fármacos. Elegir una vía suele ser más eficaz que intentar corregir la pérdida de primer paso dentro de un formato oral.
Por qué los metabolitos siguen importando
Una baja biodisponibilidad del compuesto original no siempre es un fracaso. En algunos activos, los metabolitos tienen actividad propia o actúan como una reserva circulante que se reconvierte en los tejidos. En el caso del NMN y el NR, la medida relevante es el metaboloma del NAD+, no el precursor en sí. Por eso, un estudio de formulación útil mide las especies que importan biológicamente, no solo la molécula original, y las compara con una referencia sin formular. De lo contrario, las mejoras se interpretan mal.
Datos clave
- El resveratrol se absorbe en aproximadamente un 70 %, pero la biodisponibilidad oral del compuesto original es casi nula debido a su rápida conjugación (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- La biodisponibilidad oral de la NAC es de aproximadamente 6 a 10 % debido al metabolismo de primer paso (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- Las formulaciones de base lipídica pueden favorecer el transporte linfático intestinal, que evita el metabolismo hepático de primer paso (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- La piperina inhibe la glucuronidación hepática e intestinal y aumentó la exposición a la curcumina en humanos (Shoba et al. 1998, Planta Med)
Cómo se aplica nuestra tecnología de liberación
La encapsulación puede reducir la pérdida de primer paso de dos maneras. Las capas ricas en lípidos, diseñadas a partir de la química de los triglicéridos de cadena larga, pueden favorecer la captación linfática de activos muy lipofílicos, una vía que evita el hígado. Los formatos mucoadhesivos para uso bucal o sublingual pueden situar el activo en un tejido que drena directamente a la circulación sistémica. Ninguna de las dos opciones se aplica a todos los compuestos, y los activos hidrofílicos como la NAC son malos candidatos para la vía linfática.
Solicite un análisis de vías para el perfil de primer paso de su activo.
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