First-Pass-Metabolismus
Ein Wirkstoff kann gut aufgenommen werden und dennoch kaum in den Blutkreislauf gelangen. Der First-Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber wandelt einen Großteil einer oralen Dosis um, bevor sie zirkuliert. Deshalb zeigen Resveratrol, NAC und viele Polyphenole trotz guter Aufnahme niedrige Spiegel der Ausgangsverbindung.
Wo der Verlust entsteht
Nach dem Durchtritt durch die Darmwand passiert ein aufgenommener Wirkstoff Enterozyten, die reich an Cytochrom P450 3A4 und Konjugationsenzymen sind, und gelangt dann über die Pfortader zur Leber, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht. Glucuronidierung und Sulfatierung sind für Polyphenole besonders wichtig: Resveratrol wird zu etwa 70 % aufgenommen, doch nahezu das gesamte zirkulierende Material besteht aus konjugierten Metaboliten. Die orale Bioverfügbarkeit entspricht dem aufgenommenen Anteil multipliziert mit den Anteilen, die dem Metabolismus in Darm und Leber entgehen. Jeder dieser Anteile kann bei einem bestimmten Wirkstoff der begrenzende sein.
Wie Formulierer ihn umgehen
Verabreichungswege, die die Pfortader umgehen, vermeiden First-Pass-Effekte: sublinguale, bukkale, intranasale, transdermale und parenterale Verabreichung. Auf dem oralen Weg können stark lipophile Wirkstoffe, die mit langkettigen Lipiden formuliert sind, in die Darmlymphe gelangen und über den Ductus thoracicus unter Umgehung der Leber in den Kreislauf gelangen. Eine Enzymhemmung, wie mit Piperin, ist ein weiterer Ansatz, wirft aber Bedenken hinsichtlich Wechselwirkungen auf, da dieselben Enzyme viele Arzneimittel abbauen. Die Wahl des Verabreichungswegs ist oft wirksamer als der Versuch, den First-Pass-Verlust innerhalb einer oralen Darreichungsform zu beheben.
Warum Metaboliten dennoch wichtig sind
Eine geringe Bioverfügbarkeit der Ausgangsverbindung ist nicht immer ein Misserfolg. Bei manchen Wirkstoffen sind die Metaboliten selbst aktiv oder dienen als zirkulierendes Reservoir, das im Gewebe zurückverwandelt wird. Bei NMN und NR ist der relevante Messwert das NAD+-Metabolom, nicht die Vorstufe selbst. Eine aussagekräftige Formulierungsstudie misst daher die biologisch relevanten Spezies, nicht nur das Ausgangsmolekül, und vergleicht sie mit einer unformulierten Referenz. Andernfalls werden Zugewinne falsch interpretiert.
Wichtige Fakten
- Resveratrol wird zu etwa 70 % aufgenommen, doch die orale Bioverfügbarkeit der Ausgangsverbindung liegt aufgrund der schnellen Konjugation nahe null (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- Die orale Bioverfügbarkeit von NAC liegt aufgrund des First-Pass-Metabolismus bei etwa 6 bis 10 % (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- Lipidbasierte Formulierungen können den intestinalen lymphatischen Transport fördern, der den hepatischen First-Pass-Metabolismus umgeht (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- Piperin hemmt die hepatische und intestinale Glucuronidierung und erhöhte die Curcumin-Exposition beim Menschen (Shoba et al. 1998, Planta Med)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Verkapselung kann den First-Pass-Verlust auf zwei Wegen verringern. Lipidreiche Schichten, die auf der Chemie langkettiger Triglyceride aufbauen, können bei stark lipophilen Wirkstoffen die lymphatische Aufnahme begünstigen, einen Weg, der die Leber umgeht. Mukoadhäsive Formen zur bukkalen oder sublingualen Anwendung können den Wirkstoff in Gewebe platzieren, das direkt in den systemischen Kreislauf drainiert. Keines von beiden gilt für jeden Wirkstoff, und hydrophile Wirkstoffe wie NAC sind schlechte Kandidaten für den lymphatischen Weg.
Fragen Sie eine Analyse der Verabreichungswege für das First-Pass-Profil Ihres Wirkstoffs an.
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