Metabolismo di primo passaggio
Un composto può essere ben assorbito e raggiungere comunque a malapena il circolo sanguigno. Il metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale e nel fegato trasforma gran parte di una dose orale prima che entri in circolo, ed è per questo che resveratrolo, NAC e molti polifenoli mostrano bassi livelli del composto originario nonostante un buon assorbimento.
Dove avviene la perdita
Dopo aver attraversato la parete intestinale, un composto assorbito passa attraverso enterociti ricchi di citocromo P450 3A4 e di enzimi di coniugazione, poi raggiunge il fegato attraverso la vena porta prima di arrivare alla circolazione sistemica. Glucuronidazione e solfatazione sono particolarmente importanti per i polifenoli: il resveratrolo è assorbito per circa il 70%, eppure quasi tutto il materiale circolante è costituito da metaboliti coniugati. La biodisponibilità orale è pari alla frazione assorbita moltiplicata per le frazioni che sfuggono al metabolismo intestinale ed epatico. Ciascuna di queste frazioni può essere quella limitante per un dato composto.
Come lo evitano i formulatori
Le vie che aggirano la vena porta evitano gli effetti di primo passaggio: somministrazione sublinguale, buccale, intranasale, transdermica e parenterale. Per via orale, i composti altamente lipofili formulati con lipidi a catena lunga possono entrare nella linfa intestinale e raggiungere la circolazione attraverso il dotto toracico, aggirando il fegato. L'inibizione enzimatica, come con la piperina, è un altro approccio, ma solleva timori di interazione perché gli stessi enzimi eliminano molti farmaci. Scegliere una via è spesso più efficace che cercare di correggere la perdita di primo passaggio all'interno di un formato orale.
Perché i metaboliti contano comunque
Una bassa biodisponibilità del composto originario non è sempre un fallimento. Per alcuni principi attivi, i metaboliti hanno una propria attività o fungono da riserva circolante che viene riconvertita nei tessuti. Per NMN e NR, il parametro rilevante è il metaboloma del NAD+, non il precursore in sé. Uno studio di formulazione utile misura quindi le specie che contano dal punto di vista biologico, non solo la molecola originaria, e le confronta con un riferimento non formulato. Altrimenti i miglioramenti vengono interpretati male.
Dati chiave
- Il resveratrolo è assorbito per circa il 70%, ma la biodisponibilità orale del composto originario è quasi nulla a causa della rapida coniugazione (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos)
- La biodisponibilità orale del NAC è circa dal 6 al 10% a causa del metabolismo di primo passaggio (Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol)
- Le formulazioni a base lipidica possono favorire il trasporto linfatico intestinale, che aggira il metabolismo epatico di primo passaggio (Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov)
- La piperina inibisce la glucuronidazione epatica e intestinale e ha aumentato l'esposizione alla curcumina nell'uomo (Shoba et al. 1998, Planta Med)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
L'incapsulamento può ridurre la perdita di primo passaggio in due modi. Strati ricchi di lipidi progettati attorno alla chimica dei trigliceridi a catena lunga possono favorire l'assorbimento linfatico dei principi attivi altamente lipofili, una via che aggira il fegato. I formati mucoadesivi per uso buccale o sublinguale possono collocare il principio attivo in tessuti drenati direttamente nella circolazione sistemica. Nessuno dei due vale per ogni composto, e i principi attivi idrofili come il NAC sono cattivi candidati per la via linfatica.
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