Perché la maggior parte dei peptidi viene iniettata anziché ingerita?

Ultimo aggiornamento: ottobre 2026

La maggior parte dei peptidi viene iniettata perché l'intestino è fatto per digerirli. L'acido dello stomaco e la pepsina, poi gli enzimi pancreatici e dell'orletto a spazzola, scompongono i peptidi in amminoacidi, e quelli che sopravvivono sono troppo grandi e idrofili per attraversare il rivestimento intestinale¹. I peptidi orali che si basano su promotori della permeazione, come la semaglutide orale, raggiungono il sangue in misura di circa 1% o meno, quindi l'iniezione resta la norma^3,4.

Che cosa succede a un peptide quando viene ingerito?

I peptidi sono brevi catene di amminoacidi. Una convenzione comune chiama peptidi le catene da 2 a 50 amminoacidi e proteine le catene più lunghe, anche se il confine è sfumato: l'insulina umana, con 51 amminoacidi, viene descritta in entrambi i modi¹. A causa della scarsa stabilità e della limitata permeabilità nell'intestino, i peptidi e le proteine terapeutici vengono di solito somministrati per iniezione¹.

Il primo ostacolo è l'acido. Il fluido gastrico di un adulto sano ha un pH da circa 1,5 a 3,5, che sale a circa pH da 5 a 6 nel duodeno e pH da 7 a 8 nella parte inferiore dell'intestino tenue¹. La pepsina, l'enzima dello stomaco che taglia le proteine, agisce al meglio a pH da 2 a 3 e scinde i legami peptidici in frammenti più piccoli¹. Nel fluido gastrico simulato, dopo 30 minuti non era più possibile rilevare insulina¹.

L'intestino tenue aggiunge gli enzimi pancreatici, tra cui tripsina, chimotripsina, carbossipeptidasi ed elastasi, e le peptidasi dell'orletto a spazzola tagliano poi ciò che resta in tripeptidi, dipeptidi e singoli amminoacidi¹. In un confronto tra 17 farmaci peptidici, solo 3 sono rimasti dopo 30 minuti nel fluido intestinale umano: ciclosporina (99% intatta), desmopressina (25%) e octreotide (22%), e tutti e tre sono oggi venduti in forme orali¹.

Perché i peptidi non riescono ad attraversare la parete intestinale?

Un peptide che sopravvive alla digestione deve ancora attraversare il muco, un gel appiccicoso secreto dalle cellule caliciformi che intrappola il materiale estraneo; nell'uomo gli strati più spessi si trovano nello stomaco, con circa 180 micrometri, e nel colon¹. Sotto il muco si trova un singolo strato di cellule epiteliali, per circa il 90% enterociti assorbenti, unite da giunzioni strette che fanno del rivestimento un guardiano contro le molecole di grandi dimensioni¹.

I peptidi sono poco adatti a entrambe le vie di attraversamento di questo strato. Il passaggio attraverso le cellule (transcellulare) è previsto come estremamente lento, perché i peptidi sono idrofili, portano molti gruppi capaci di formare legami a idrogeno e di solito pesano molto più di 500 dalton¹. Il passaggio tra le cellule (paracellulare) significa attraversare pori pieni d'acqua da circa 3 a 10 angstrom, che le molecole oltre circa 500 dalton in genere non possono utilizzare; anche quando vengono aperti da promotori della permeazione, questi pori restano sotto 20 nanometri e coprono solo tra 0,01% e 0,1% della superficie intestinale¹.

Anche le persone sono diverse. Le condizioni del muco, la secrezione enzimatica e la motilità intestinale variano da individuo a individuo, e questa variabilità è di per sé una barriera per i peptidi orali¹.

Quali peptidi funzionano già per via orale?

Un piccolo gruppo di medicinali peptidici è approvato per l'uso orale, e ciascuno supera l'ostacolo dell'intestino in modo diverso. La ciclosporina, un peptide ciclico con un peso molecolare di 1202, è stata la prima formulazione peptidica orale approvata negli Stati Uniti, nel 1990, e una formulazione migliorata è seguita cinque anni dopo¹. Il linaclotide, un peptide di 14 amminoacidi, evita del tutto il problema dell'assorbimento: agisce localmente sulla superficie interna dell'intestino ed è assorbito in misura minima, con una disponibilità sistemica trascurabile⁸.

Due prodotti più recenti utilizzano promotori della permeazione. La semaglutide orale è stata approvata nel 2019, e una capsula orale di octreotide che utilizza una tecnologia di promotore transitorio della permeabilità è seguita nel 2020¹. Le capsule di octreotide hanno un rivestimento enterico e contengono caprilato di sodio tra i loro ingredienti inattivi⁷. Nello studio a somministrazione singola riportato nell'etichetta, condotto su soggetti sani, la capsula richiedeva circa 200 volte più octreotide dell'iniezione per raggiungere un'esposizione complessiva simile, e il cibo riduceva l'assorbimento di circa il 90%⁷.

Come si confronta la semaglutide orale con l'iniezione?

La semaglutide è un analogo del GLP-1 con il 94% di omologia di sequenza con l'ormone umano, modificato per legarsi all'albumina e resistere alla degradazione da parte dell'enzima DPP-4, il che le conferisce un'emivita di circa una settimana⁴. La compressa è co-formulata con salcaprozato sodico (SNAC), che aiuta la semaglutide a essere assorbita, soprattutto nello stomaco⁴. La sua biodisponibilità assoluta stimata è circa da 0,4% a 1% per le compresse originali e circa da 1% a 2% per una formulazione in compresse più recente riportata nella stessa etichetta⁴. L'iniezione settimanale sotto la pelle ha una biodisponibilità assoluta di 89%⁵.

La compressa funziona solo in condizioni rigorose. La sua etichetta prevede l'assunzione della compressa a stomaco vuoto al mattino con non più di 4 once d'acqua, seguita da almeno 30 minuti prima di cibo, bevande o altri medicinali orali⁴. Un'analisi farmacocinetica di studi di farmacologia clinica ha stimato una biodisponibilità orale pari a 0,8% nelle condizioni raccomandate, che aumenta con un tempo di digiuno più lungo dopo la compressa e diminuisce con più acqua⁶. La variabilità intra-individuale della biodisponibilità era del 137%, che l'uso quotidiano e la lunga emivita riducono a circa il 33% di variabilità nell'esposizione allo stato stazionario⁶.

Quali tecnologie si usano per far funzionare i peptidi per via orale?

I ricercatori affrontano le barriere una alla volta. Le strategie comprendono promotori di permeazione, inibitori degli enzimi intestinali e peptidi in grado di penetrare il muco e le cellule². Altri approcci comprendono rivestimenti gastroresistenti, nanoparticelle e microdispositivi intestinali¹. Gli inibitori enzimatici agiscono legandosi in modo reversibile o irreversibile agli enzimi che altrimenti taglierebbero il peptide¹. Versioni orali di insulina, calcitonina, paratormone e vasopressina sono tutte arrivate agli studi clinici².

Finora i risultati sono modesti. Semaglutide, octreotide e calcitonina di salmone orali hanno completato studi di fase III, ma le formulazioni orali di peptidi basate sui promotori di permeazione tradizionali hanno una biodisponibilità bassa e variabile, pari a circa 1%³. I formati a nanoparticelle hanno in gran parte deluso: pochi prototipi sono arrivati agli studi clinici a causa di basso caricamento, scarso controllo del rilascio, scarsa captazione da parte delle cellule intestinali e difficoltà di produzione su larga scala³. I chimici farmaceutici stanno anche progettando peptidi macrociclici più piccoli e stabili, che potrebbero essere assorbiti meglio di quelli lineari³.

Perché l'iniezione è ancora la via standard per la maggior parte dei peptidi?

Perché un prodotto orale deve funzionare pur perdendo la maggior parte del suo peptide. Con una biodisponibilità di circa 1%, solo peptidi potenti con un costo di sintesi sostenibile sono candidati realistici per la via orale³. I candidati migliori hanno un ampio indice terapeutico, una certa stabilità nell'intestino, una lunga emivita di eliminazione e una bassa clearance³. La semaglutide corrisponde a questo profilo, con la sua emivita di una settimana^4,3.

Anche l'iniezione ha costi reali. Le iniezioni a lungo termine creano problemi di aderenza, tra cui dolore, avversione agli aghi e irritazione locale, ed è per questo che tanta ricerca si è concentrata sulle alternative^1,2. Per la maggior parte dei peptidi, tuttavia, la bassa permeabilità di membrana, il metabolismo e la rapida clearance ostacolano ancora la realizzazione di una compressa pratica³.