Kurze Halbwertszeit und schnelle Clearance
Ein Wirkstoff, der innerhalb von Minuten ausgeschieden wird, erfordert häufige Gaben oder eine Möglichkeit, länger im Kreislauf zu bleiben. Die kurze Halbwertszeit ist der Grund, warum natives GLP-1 nie ein Arzneimittel wurde und warum die Verlängerung der Halbwertszeit Inkretin-Analoga zu Arzneimitteln für die einmal wöchentliche Gabe machte.
Warum Wirkstoffe schnell ausgeschieden werden
Kleine Peptide und hydrophile Moleküle unter etwa 60 kDa werden von den Nieren filtriert. Plasmaenzyme wie DPP-4 spalten Peptide, und der Leberstoffwechsel entfernt lipophile niedermolekulare Wirkstoffe. Natives GLP-1 hält etwa 2 Minuten; Melatonin etwa 40 bis 60 Minuten; NAC etwa 6 Stunden für den Gesamtwirkstoff. Eine kurze Halbwertszeit erzeugt steile Spitzen und Täler, was Nebenwirkungen in der Spitze und keine Aktivität im Tal bedeuten kann. Der Ausscheidungsweg entscheidet, welche Verlängerungsstrategie funktionieren kann.
Strategien zur Verlängerung der Halbwertszeit
Zu den chemischen Strategien gehören PEGylierung, die Fusion an Albumin oder Fc-Fragmente und die Fettsäure-Acylierung, die eine reversible Albuminbindung fördert. Semaglutid kombiniert Acylierung und eine DPP-4-resistente Substitution und erreicht so eine Halbwertszeit von etwa einer Woche. Zu den Formulierungsstrategien gehören Depotinjektionen, In-situ-Gele, Mikrosphären und orale Formen mit kontrollierter Freisetzung. Die Formulierung verlängert die Eintragsphase; die Elimination bestimmt das Molekül, sobald es frei im Plasma vorliegt. Diese Unterscheidung ist wichtig, wenn man Aussagen über langwirksame Darreichungsformen liest.
Wo kontrollierte Freisetzung hilft
Bei Nahrungsergänzungsmitteln und oralen niedermolekularen Wirkstoffen glättet eine verlängerte Freisetzung die Plasmaspiegel, senkt die Spitzenkonzentrationen und kann die Häufigkeit der Gaben verringern. Melatonin ist in der EU und anderswo genau aus diesem Grund in retardierter Form zugelassen, denn die schnell freisetzende Form wird innerhalb von etwa einer Stunde ausgeschieden. Kontrollierte Freisetzung ist auch zentral für langwirksame Injektionspräparate, die von pharmazeutischen Partnern entwickelt werden, wo das Ziel weniger Verabreichungen sind. Dasselbe Prinzip gilt für orale Nährstoffe mit kurzer Verweildauer im Plasma.
Wichtige Fakten
- Natives GLP-1 hat aufgrund des Abbaus durch DPP-4 eine Halbwertszeit von etwa 2 Minuten (Deacon et al. 1995, Diabetes)
- Semaglutid hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa einer Woche, was die einmal wöchentliche Gabe ermöglicht (FDA-Label, Ozempic 2017)
- PEGylierung verlängert die Halbwertszeit im Kreislauf, indem sie die hydrodynamische Größe erhöht und die renale Clearance verringert (Harris und Chess 2003, Nat Rev Drug Discov)
- Melatonin 2 mg mit verlängerter Freisetzung ist in der EU als Circadin zugelassen (EMA, Circadin EPAR 2007)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Unsere Schichten verlängern die Eintragsphase. Gestapelte Schichten mit unterschiedlichen Erosionsraten setzen einen Wirkstoff in Stufen frei und erzeugen aus einer Dosis ein längeres, flacheres Aufnahmeprofil. Das ist nützlich für niedermolekulare Wirkstoffe mit kurzer Halbwertszeit, die oral oder topisch angewendet werden. Bei injizierten Peptiden ergänzt es die chemische Verlängerung der Halbwertszeit.
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