Membranoberfläche mit leuchtenden Kanälen, die Partikel nach außen drücken

Efflux-Transporter (P-gp)

Manche Wirkstoffe gelangen in die Darmzellen und werden sofort wieder hinausgepumpt. P-Glykoprotein und verwandte ABC-Transporter sitzen auf der dem Lumen zugewandten Oberfläche der Enterozyten und exportieren ein breites Spektrum an Substraten, was die orale Aufnahme verringert und schwanken lässt und Risiken für Arzneimittelwechselwirkungen schafft.

Wie Efflux funktioniert

P-Glykoprotein (ABCB1) ist eine ATP-getriebene Pumpe, die viele lipophile, oft kationische Moleküle erkennt. Im Darm arbeitet es mit CYP3A4 in denselben Zellen zusammen, sodass ein Wirkstoff, der wiederholt hinausgepumpt und erneut aufgenommen wird, mehr Gelegenheiten hat, metabolisiert zu werden. Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2) und MRP2 tragen zusätzliche Efflux-Kapazität bei. Die Expression variiert entlang des Darms und zwischen Personen, was zu schwankender Exposition beiträgt. Das Ergebnis: Dieselbe Dosis kann bei zwei Personen zu sehr unterschiedlicher Exposition führen.

Diagramm einer Darmzelle mit einer Pumpe, die Wirkstoffe in den Darm zurückbefördert, und verkapselten Partikeln, die sie umgehen
P-Glykoprotein auf der Lumenseite der Darmzellen exportiert viele Wirkstoffe zurück in den Darm, was die Aufnahme verringert und schwanken lässt.

Betroffene Wirkstoffe

Digoxin ist das klassische klinische Testsubstrat. Unter den natürlichen Wirkstoffen identifizieren In-vitro- und Tierstudien mehrere Flavonoide und Alkaloide, darunter Berberin, als Substrate oder Modulatoren. Viele Polyphenole hemmen P-gp zudem in hohen Konzentrationen, was für Wechselwirkungen mit verschreibungspflichtigen Arzneimitteln relevant ist. Behörden verlangen für neue Arzneimittel eine Bewertung der Transporter, da eine Hemmung die Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Substraten erhöhen kann. Ein Großteil der Evidenz zu Naturstoffen ist weiterhin präklinisch und wurde nicht in pharmakokinetischen Studien am Menschen bestätigt.

Antworten der Formulierung

Mehrere gängige Hilfsstoffe hemmen P-gp in vitro, darunter Vitamin-E-TPGS, Polysorbat 80 und bestimmte Poloxamere. Lipidsysteme können die Aufnahme zudem in Richtung lymphatischer Wege verschieben. Eine gezielte P-gp-Hemmung muss gegen das Risiko von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln abgewogen werden, die der Verbraucher möglicherweise bereits einnimmt. Die meisten In-vitro-Daten zur Hemmung stammen aus Konzentrationen, die im menschlichen Darm möglicherweise nicht erreicht werden, daher muss eine Wirkung der Formulierung mit einer bidirektionalen Transportstudie und letztlich mit Pharmakokinetik am Menschen bestätigt werden.

Wichtige Fakten

Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt

Verkapselung kann verändern, wie ein Substrat auf den Transporter trifft. Wird der Wirkstoff in einem konzentrierten Schub am Epithel freigesetzt, kann P-gp lokal teilweise gesättigt werden, und äußere Schichten können Hilfsstoffe mit dokumentierter P-gp-Hemmung in vitro enthalten. Da eine systemische P-gp-Hemmung andere Arzneimittel beeinflussen würde, zielen unsere Designs auf lokale Effekte ab und werden auf ein Wechselwirkungsrisiko geprüft, nicht auf maximale Hemmung.

Fragen Sie eine transporterbewusste Prüfung der Formulierung an.

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