Transportadores de efluxo (P-gp)
Alguns compostos entram nas células intestinais e são bombeados de volta para fora imediatamente. A glicoproteína P e transportadores ABC relacionados ficam na superfície dos enterócitos voltada para o lúmen e exportam uma grande variedade de substratos, reduzindo e tornando variável a absorção oral e criando riscos de interação medicamentosa.
Como o efluxo funciona
A glicoproteína P (ABCB1) é uma bomba movida a ATP que reconhece muitas moléculas lipofílicas, frequentemente catiônicas. No intestino, ela atua em conjunto com a CYP3A4 nas mesmas células, de modo que um composto bombeado para fora e reabsorvido repetidamente tem mais chances de ser metabolizado. A proteína de resistência ao câncer de mama (ABCG2) e a MRP2 acrescentam capacidade de efluxo. A expressão varia ao longo do intestino e entre pessoas, o que contribui para a exposição variável. O resultado é que a mesma dose pode gerar exposições muito diferentes em duas pessoas.
Compostos afetados
A digoxina é o substrato clássico de referência clínica. Entre os ativos naturais, estudos in vitro e em animais identificam vários flavonoides e alcaloides, incluindo a berberina, como substratos ou moduladores. Muitos polifenóis também inibem a P-gp em altas concentrações, o que é relevante para interações com medicamentos prescritos. Os órgãos reguladores exigem avaliação de transportadores para novos medicamentos porque a inibição pode aumentar a exposição a substratos administrados em conjunto. Grande parte das evidências sobre produtos naturais continua pré-clínica e não foi confirmada em estudos farmacocinéticos em humanos.
Respostas da formulação
Vários excipientes comuns inibem a P-gp in vitro, incluindo a vitamina E TPGS, o polissorbato 80 e certos poloxâmeros. Sistemas lipídicos também podem deslocar a absorção para as vias linfáticas. A inibição deliberada da P-gp deve ser ponderada frente ao risco de interação com medicamentos que o consumidor talvez já use. A maioria dos dados de inibição in vitro vem de concentrações que podem não ser atingidas no intestino humano, por isso um efeito da formulação deve ser confirmado com um estudo de transporte bidirecional e, em última instância, com farmacocinética em humanos.
Dados principais
- A glicoproteína P limita a biodisponibilidade oral e medeia interações medicamentosas para muitos substratos (Lin and Yamazaki 2003, Clin Pharmacokinet)
- A FDA recomenda avaliação in vitro para determinar se fármacos em investigação são substratos ou inibidores da P-gp e da BCRP (orientação da FDA, ICH M12 Drug Interaction Studies, 2024)
- A vitamina E TPGS inibe o efluxo mediado pela glicoproteína P in vitro (Dintaman and Silverman 1999, Pharm Res)
- Copolímeros em bloco Pluronic inibem a P-gp ao esgotar o ATP e alterar a fluidez da membrana (Batrakova and Kabanov 2008, J Control Release)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
O encapsulamento pode mudar a forma como um substrato encontra o transportador. Liberar o ativo em uma descarga concentrada no epitélio pode saturar parcialmente a P-gp localmente, e as camadas externas podem conter excipientes com inibição da P-gp documentada in vitro. Como a inibição sistêmica da P-gp afetaria outros medicamentos, nossos designs visam efeitos locais e são avaliados quanto ao risco de interação, não à inibição máxima.
Solicite uma revisão de formulação que considere os transportadores.
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