ناقلات الدفق الخارجي (P-gp)
تدخل بعض المركّبات خلايا الأمعاء ثم تُضخ مباشرةً إلى الخارج. يقع P-glycoprotein وناقلات ABC المرتبطة به على السطح المواجه للتجويف من الخلايا المعوية، ويُصدّر طيفًا واسعًا من الركائز، فيخفض الامتصاص الفموي ويجعله متفاوتًا ويخلق مخاطر تداخلات دوائية.
كيف يعمل الدفق الخارجي
P-glycoprotein (ABCB1) مضخة تعمل بطاقة ATP وتتعرف على جزيئات كثيرة محبة للدهون وغالبًا موجبة الشحنة. وفي الأمعاء يعمل مع CYP3A4 في الخلايا نفسها، فالمركّب الذي يُضخ إلى الخارج ثم يُعاد امتصاصه مرارًا تزداد فرص استقلابه. ويضيف بروتين مقاومة سرطان الثدي (ABCG2) وMRP2 قدرة إضافية على الدفق الخارجي. ويتفاوت التعبير على امتداد الأمعاء وبين الأشخاص، وهذا يسهم في تفاوت التعرض. والنتيجة أن الجرعة نفسها قد تعطي تعرضًا مختلفًا جدًا لدى شخصين.
المركّبات المتأثرة
الديجوكسين هو الركيزة المسبار السريرية التقليدية. ومن بين المواد الفعالة الطبيعية، تحدد دراسات في المختبر وعلى الحيوانات عددًا من الفلافونويدات والقلويدات، منها البربرين، بوصفها ركائز أو مُعدِّلات. كما تثبط بوليفينولات كثيرة P-gp عند التراكيز العالية، وهذا مهم للتداخلات مع الأدوية الموصوفة. وتشترط الجهات التنظيمية تقييم الناقلات للأدوية الجديدة لأن التثبيط قد يرفع التعرض للركائز المتناولة معها. ولا يزال كثير من أدلة المنتجات الطبيعية قبل سريري ولم يُؤكَّد في دراسات حرائك دوائية على البشر.
استجابات التركيبة
تثبط عدة سواغات شائعة P-gp في المختبر، منها vitamin E TPGS وpolysorbate 80 وبعض البولوكسامرات. ويمكن لأنظمة الدهون أيضًا أن تحوّل الامتصاص نحو المسارات اللمفاوية. ويجب موازنة التثبيط المتعمد لـP-gp مع خطر التداخل مع أدوية قد يتناولها المستهلك أصلًا. وتأتي معظم بيانات التثبيط في المختبر من تراكيز قد لا تُبلغ في أمعاء الإنسان، لذا يجب تأكيد أثر التركيبة بدراسة نقل ثنائية الاتجاه، ثم في النهاية بدراسة حرائك دوائية على البشر.
حقائق رئيسية
- يحدّ P-glycoprotein من التوافر الحيوي الفموي ويتوسط التداخلات الدوائية لكثير من الركائز (Lin and Yamazaki 2003, Clin Pharmacokinet)
- توصي FDA بالتقييم في المختبر لمعرفة ما إذا كانت الأدوية قيد البحث ركائز أو مثبطات لـP-gp وBCRP (FDA guidance, ICH M12 Drug Interaction Studies, 2024)
- يثبط Vitamin E TPGS الدفق الخارجي بوساطة P-glycoprotein في المختبر (Dintaman and Silverman 1999, Pharm Res)
- تثبط البوليمرات المشتركة الكتلية Pluronic بروتين P-gp باستنزاف ATP وتغيير سيولة الغشاء (Batrakova and Kabanov 2008, J Control Release)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
يمكن للتغليف أن يغيّر طريقة التقاء الركيزة بالناقل. فإطلاق المادة الفعالة في دفعة مركزة عند الظهارة قد يُشبع P-gp جزئيًا في الموضع، ويمكن للطبقات الخارجية أن تحمل سواغات ذات تثبيط موثق لـP-gp في المختبر. ولأن التثبيط الجهازي لـP-gp سيؤثر في أدوية أخرى، تستهدف تصاميمنا التأثيرات الموضعية وتُفحص من حيث قابلية التداخل، لا من أجل أقصى تثبيط.
اطلبوا مراجعة للتركيبة تراعي الناقلات.
قراءات ذات صلة
آخر تحديث: