유출 수송체(P-gp)
일부 화합물은 장 세포에 들어간 뒤 곧바로 다시 밖으로 퍼내집니다. P-당단백질과 관련 ABC 수송체는 장세포의 내강 쪽 표면에 위치하여 다양한 기질을 내보내며, 경구 흡수를 낮추고 들쭉날쭉하게 만들고 약물 상호작용 위험을 일으킵니다.
유출의 작동 방식
P-당단백질(ABCB1)은 지용성이 높고 흔히 양이온성인 많은 분자를 인식하는 ATP 구동 펌프입니다. 장에서는 같은 세포 안의 CYP3A4와 함께 작용하므로, 반복적으로 퍼내졌다가 재흡수되는 화합물은 대사될 기회가 더 많아집니다. 유방암 내성 단백질(ABCG2)과 MRP2가 유출 능력을 더합니다. 발현량은 장의 부위와 사람에 따라 다르며, 이는 노출량의 편차에 기여합니다. 그 결과 같은 용량이 두 사람에게서 매우 다른 노출량을 나타낼 수 있습니다.
영향을 받는 화합물
디곡신은 고전적인 임상 탐색 기질입니다. 천연 활성 성분 중에서는 시험관 및 동물 연구에서 베르베린을 포함한 여러 플라보노이드와 알칼로이드가 기질 또는 조절 물질로 확인되었습니다. 많은 폴리페놀도 고농도에서 P-gp를 억제하며, 이는 처방약과의 상호작용과 관련이 있습니다. 억제가 병용 투여된 기질의 노출량을 높일 수 있으므로 규제 당국은 신약에 대해 수송체 평가를 요구합니다. 천연물에 관한 근거의 상당 부분은 여전히 전임상 단계이며 인체 약동학 연구에서 확인되지 않았습니다.
제형 측면의 대응
비타민 E TPGS, 폴리소르베이트 80 및 일부 폴록사머를 포함한 여러 일반 부형제가 시험관에서 P-gp를 억제합니다. 지질 시스템은 흡수를 림프 경로 쪽으로 옮길 수도 있습니다. 의도적인 P-gp 억제는 소비자가 이미 복용 중일 수 있는 의약품과의 상호작용 위험과 비교하여 판단해야 합니다. 시험관 억제 데이터 대부분은 인체 장에서 도달하지 못할 수도 있는 농도에서 얻은 것이므로, 제형의 효과는 양방향 수송 연구와 최종적으로 인체 약동학으로 확인해야 합니다.
핵심 사항
- P-당단백질은 많은 기질의 경구 생체이용률을 제한하고 약물 상호작용을 매개합니다(Lin and Yamazaki 2003, Clin Pharmacokinet)
- FDA는 임상시험용 의약품이 P-gp 및 BCRP의 기질 또는 억제제인지 시험관에서 평가할 것을 권고합니다(FDA guidance, ICH M12 Drug Interaction Studies, 2024)
- 비타민 E TPGS는 시험관에서 P-당단백질 매개 유출을 억제합니다(Dintaman and Silverman 1999, Pharm Res)
- Pluronic 블록 공중합체는 ATP를 고갈시키고 막 유동성을 변화시켜 P-gp를 억제합니다(Batrakova and Kabanov 2008, J Control Release)
당사 전달 기술의 적용 방식
캡슐화는 기질이 수송체와 만나는 방식을 바꿀 수 있습니다. 상피에서 활성 성분을 농축된 형태로 한꺼번에 방출하면 국소적으로 P-gp를 부분적으로 포화시킬 수 있으며, 바깥층은 시험관에서 P-gp 억제가 문서화된 부형제를 담을 수 있습니다. 전신적인 P-gp 억제는 다른 의약품에 영향을 미치므로, 저희 설계는 최대 억제가 아니라 국소 효과를 목표로 하며 상호작용 가능성을 검토합니다.
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