Che cos'è la biodisponibilità?
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La biodisponibilità è la velocità e la misura in cui una sostanza attiva viene assorbita e diventa disponibile nel suo sito d'azione1. La biodisponibilità assoluta confronta un prodotto con un riferimento endovenoso, mentre la biodisponibilità relativa confronta una formulazione con un'altra1. La solubilità, la permeabilità intestinale, il metabolismo nella parete intestinale e nel fegato e il cibo modificano tutti la quantità di un composto ingerito che raggiunge il flusso sanguigno2,3,4.
Come si misura la biodisponibilità?
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense definisce la biodisponibilità (BA) come la velocità e la misura in cui la sostanza attiva o la frazione attiva viene assorbita da un medicinale e diventa disponibile nel sito d'azione1. Per i prodotti orali, di solito si misura prelevando campioni di sangue nel tempo e confrontando il profilo di esposizione plasmatica risultante con quello di un prodotto di riferimento adeguato1. L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono le misure standard dell'entità e della velocità di assorbimento2.
Il riferimento determina il significato del valore. Uno studio con un riferimento endovenoso definisce la biodisponibilità assoluta, mentre uno studio che confronta una formulazione con un'altra fornisce la biodisponibilità relativa1. Un dato relativo, come «assorbito tre volte meglio», è un confronto con un'altra formulazione e non indica di per sé quanta parte del composto abbia raggiunto il flusso sanguigno1.
Il profilo plasmatico rileva più del solo assorbimento: riflette sia il rilascio della sostanza dal prodotto sia le eventuali modifiche della sostanza prima che raggiunga la circolazione generale1.
| Biodisponibilità assoluta | Biodisponibilità relativa | |
|---|---|---|
| Riferimento | Un prodotto di riferimento endovenoso1 | Un'altra formulazione dello stesso composto1 |
| Cosa indica | La quota del composto che raggiunge la circolazione sistemica1 | Se una formulazione rende disponibile una quantità maggiore o minore rispetto a un'altra1 |
| Misure tipiche | AUC e Cmax2 | AUC e Cmax2 |
| Uso comune | Caratterizzare un composto e la sua via di somministrazione1 | Confrontare una nuova formulazione con una esistente1 |
Perché alcuni composti hanno una bassa biodisponibilità?
Due proprietà fisiche fissano i primi limiti. Il Biopharmaceutics Classification System (BCS), adottato a livello internazionale con la linea guida ICH M9, classifica le sostanze farmacologiche in base alla solubilità in acqua e alla permeabilità intestinale2. Una sostanza è considerata altamente permeabile quando la sua biodisponibilità assoluta è pari o superiore a 85%2.
La normativa federale elenca altri motivi per cui un prodotto può dare risultati scarsi: bassa solubilità in acqua, dissoluzione lenta, dimensione delle particelle, forma cristallina, eccipienti che favoriscono od ostacolano l'assorbimento, assorbimento limitato a un solo tratto dell'intestino e instabilità in alcune parti del tratto gastrointestinale3. La stessa norma cita il rapido metabolismo di un composto nella parete intestinale o nel fegato durante l'assorbimento, noto come metabolismo di primo passaggio3. La curcumina, il principale composto attivo della curcuma (Curcuma longa), è un esempio molto studiato: la sua scarsa biodisponibilità è stata attribuita al rapido metabolismo nel fegato e nella parete intestinale6.
| Classe BCS | Solubilità | Permeabilità |
|---|---|---|
| Classe I | Alta | Alta |
| Classe II | Bassa | Alta |
| Classe III | Alta | Bassa |
| Classe IV | Bassa | Bassa |
Come funziona la biodisponibilità per gli integratori alimentari?
La scienza è la stessa, ma la vigilanza no. Secondo la legge statunitense, la FDA non ha l'autorità di approvare gli integratori alimentari prima della loro immissione in commercio e non approva l'etichettatura degli integratori, salvo alcuni tipi di indicazioni come le indicazioni sulla salute8. Un'indicazione di biodisponibilità sull'etichetta di un integratore non è quindi stata esaminata dalla FDA prima della vendita8.
I nutrienti mostrano anche quanto la biodisponibilità dipenda dalla dieta e dalla persona. La biodisponibilità del ferro è stata stimata tra 14 e 18% con diete miste e tra 5 e 12% con diete vegetariane in persone prive di riserve di ferro5. Nella stessa revisione, lo stato del ferro dell'individuo ha avuto sull'assorbimento del ferro un effetto maggiore rispetto alla composizione della dieta5.
Quali fattori aumentano o riducono l'assorbimento dagli integratori?
Gli studi pubblicati indicano alcuni fattori ricorrenti. Il cibo è uno di questi: chi sviluppa farmaci conduce studi dedicati sull'effetto del cibo perché un pasto può modificare l'assorbimento1. I composti associati sono un altro fattore, e la formulazione stessa è un terzo6,7.
- Gli studi su un singolo pasto tendono a sovrastimare l'effetto di un singolo componente alimentare: negli studi su più pasti con una dieta varia, l'effetto dei singoli potenziatori o inibitori sul ferro è risultato più modesto5.
- Nello studio del 1998 pubblicato su Planta Medica sulla curcumina con piperina, la curcumina da sola ha prodotto nei volontari livelli sierici non rilevabili o molto bassi, e la piperina ne ha aumentato la biodisponibilità del 2000%6.
- I sistemi di veicolazione come liposomi e fitosomi sono formulazioni come tutte le altre, quindi un'indicazione che li riguarda è un confronto relativo che dipende dal prodotto di riferimento utilizzato1.
| Fattore | Esempio dalla letteratura | Direzione dell'effetto |
|---|---|---|
| Grassi alimentari | In uno studio randomizzato a dose singola su 50 adulti anziani sani, il picco plasmatico di vitamina D3 è risultato superiore del 32% quando l'integratore è stato assunto con un pasto contenente grassi rispetto a un pasto privo di grassi4 | Aumenta l'assorbimento di una vitamina liposolubile4 |
| Potenziatori nel pasto | L'acido ascorbico e il tessuto muscolare aumentano l'assorbimento del ferro negli studi isotopici su un singolo pasto5 | Aumenta l'assorbimento del ferro5 |
| Inibitori nel pasto | Fitati, polifenoli e calcio riducono l'assorbimento del ferro negli studi isotopici su un singolo pasto5 | Riduce l'assorbimento del ferro5 |
| Inibitori metabolici | La piperina, un inibitore della glucuronidazione nel fegato e nell'intestino, ha aumentato la biodisponibilità della curcumina nei ratti e nei volontari umani6 | Aumenta l'esposizione al composto6 |
| Fattori individuali | Lo stato del ferro e l'obesità incidono sulla biodisponibilità del ferro5 | Varia da persona a persona5 |
Una biodisponibilità più alta è sempre meglio?
No. La guida della FDA sottolinea che una formulazione che produce un'esposizione significativamente più alta rispetto al suo riferimento potrebbe sollevare problemi di sicurezza, mentre un'esposizione significativamente più bassa potrebbe renderla meno efficace1. Una maggiore variabilità tra le persone può incidere sia sulla sicurezza sia sull'efficacia1.
La curcumina illustra bene il punto. Il National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) riferisce che sul mercato sono presenti molti prodotti a base di curcumina con biodisponibilità aumentata e che in alcune persone che hanno assunto queste formulazioni sono stati segnalati danni al fegato7. Il NCCIH osserva inoltre che servono ulteriori ricerche per capire in che modo la biodisponibilità influisca sugli effetti della curcumina7.
Come va letta un'indicazione di biodisponibilità?
Si parte dal riferimento. Un'indicazione basata su un confronto endovenoso descrive la biodisponibilità assoluta; un'indicazione basata su un'altra formulazione descrive la biodisponibilità relativa1. Verifichi le misure utilizzate, in genere AUC e Cmax2, e se lo studio ha tenuto conto del cibo, poiché i pasti modificano l'assorbimento1,4.
Poi verifichi chi ha esaminato l'indicazione. I dati di biodisponibilità dei farmaci sono esaminati dalla FDA nell'ambito di una domanda di autorizzazione1, mentre le etichette degli integratori non sono approvate dalla FDA prima dell'immissione in commercio8. Infine, si chieda se il confronto sia stato fatto sulle persone o solo sugli animali: nello studio del 1998 sulla curcumina, la piperina ha aumentato la biodisponibilità del 154% nei ratti ma del 2000% nei volontari umani6.
Punti chiave
- La biodisponibilità è la velocità e l'entità dell'assorbimento e della disponibilità nel sito d'azione.
- La biodisponibilità assoluta richiede un riferimento endovenoso; la biodisponibilità relativa si limita a confrontare formulazioni.
- Solubilità, permeabilità e metabolismo di primo passaggio fissano i limiti principali.
- Il cibo, gli altri composti presenti nel pasto e lo stato della persona modificano tutti l'assorbimento dei nutrienti.
- Una biodisponibilità più alta può modificare la sicurezza oltre che l'effetto, come riferisce il NCCIH per la curcumina.
Bibliografia
- Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations, Guidance for Industry
- M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers, Guidance for Industry (ICH)
- 21 CFR Part 320 Bioavailability and Bioequivalence Requirements (§ 320.33 criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems)
- Dietary fat increases vitamin D-3 absorption
- Iron bioavailability and dietary reference values
- Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers
- Turmeric
- Questions and Answers on Dietary Supplements
Domande frequenti
Qual è la differenza tra biodisponibilità e assorbimento?
L'assorbimento è una parte della biodisponibilità. La definizione della FDA comprende sia quanta parte di una sostanza attiva viene assorbita sia se diventa disponibile nel sito d'azione1. Un composto può essere assorbito e poi modificato nella parete intestinale o nel fegato prima di raggiungere la circolazione: si tratta del metabolismo di primo passaggio3.
Perché la biodisponibilità varia da persona a persona?
I fattori individuali contano. Per il ferro, lo stato del ferro dell'individuo e fattori come l'obesità hanno un ruolo chiave, e lo stato del ferro ha in genere un effetto maggiore rispetto alla composizione della dieta5. Gli studi sui farmaci misurano la variabilità tra i soggetti per lo stesso motivo, poiché un'ampia variabilità può incidere sia sulla sicurezza sia sull'efficacia1.
Un pasto contenente grassi migliora l'assorbimento di qualsiasi integratore?
Le prove più solide riguardano i nutrienti liposolubili. In uno studio clinico, i livelli di picco di vitamina D3 sono risultati superiori del 32% con un pasto contenente grassi rispetto a un pasto privo di grassi, e il tipo di grasso non ha fatto una differenza significativa4. Gli effetti del cibo sono specifici per ciascun composto, ed è per questo che chi sviluppa farmaci li verifica caso per caso1.
Il pepe nero aumenta l'assorbimento di tutti gli integratori?
Le prove sono specifiche per determinati composti. La piperina, il composto attivo del pepe nero, inibisce la glucuronidazione nel fegato e nell'intestino e ha aumentato la biodisponibilità della curcumina nello studio del 19986. Il NCCIH descrive l'associazione della curcumina con la piperina come un modo per migliorare la biodisponibilità della curcumina7.